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【佳學(xué)基因檢測】糖尿病風(fēng)險基因檢測中的多基因風(fēng)險評估打分準確性如何?

【佳學(xué)基因檢測】糖尿病風(fēng)險基因檢測中的多基因風(fēng)險評估打分準確性如何?糖尿病風(fēng)險評估基因檢測導讀:患病率不斷上升的 2 型糖尿病 (T2D) 是一項重大的全球公共衛生挑戰。 肥胖、不健康

佳學(xué)基因檢測】糖尿病風(fēng)險基因檢測中的多基因風(fēng)險評估打分準確性如何?


糖尿病風(fēng)險評估基因檢測導讀:

患病率不斷上升的 2 型糖尿病 (T2D) 是一項重大的全球公共衛生挑戰。 肥胖、不健康的飲食和低體力活動(dòng)是導致 T2D 患病率上升的主要決定因素之一。 此外,糖尿病的家族史和遺傳風(fēng)險也在 T2D 的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用。 因此,非常優(yōu)選用于早期識別 T2D 高風(fēng)險個(gè)體的解決方案,以進(jìn)行 T2D 的早期靶向檢測、預防和干預。 最近,佳學(xué)基因檢測使用基于基因組的新型多基因風(fēng)險評分 (PRS) 來(lái)提高風(fēng)險預測的準確性,支持針對 T2D 風(fēng)險最高的人群進(jìn)行預防性干預。 因此,《糖尿病風(fēng)險基因檢測中的多基因風(fēng)險評估打分準確性如何》的目的是評估額外的 PRS 測試信息(作為總體風(fēng)險評估的一部分)的成本效用,然后在超過(guò)估計的 10 年 T2D 總體風(fēng)險時(shí)進(jìn)行生活方式干預和額外的藥物治療。 對于成本效用分析,構建了具有概率敏感性分析的個(gè)體級狀態(tài)轉換模型。 在基本案例中應用了 1 年的周期長(cháng)度和生命周期時(shí)間范圍。 成本和 QALYs 使用了 3% 的折扣率。 計算成本效益可接受性曲線(xiàn) (CEAC) 和完美信息預期值 (EVPI) 的估計值以幫助決策者。 使用有針對性的 PRS 策略將 12.4 個(gè)百分點(diǎn)的個(gè)人重新分類(lèi)為非常高風(fēng)險的個(gè)人,這些人最初僅使用通常的策略就會(huì )被歸類(lèi)為高風(fēng)險。 在整個(gè)生命周期內,有針對性的 PRS 是一種主導策略(即成本更低、更有效)。 單向和情景敏感性分析表明,結果在幾乎所有模擬中仍然占主導地位。 結果表明,與目前的 T2D 風(fēng)險篩查方法相比,PRS 在風(fēng)險篩查方面為普通人群提供了適度的附加值,從而可能節省成本并提高生活質(zhì)量。
 

糖尿病風(fēng)險基因檢測中的多基因風(fēng)險評估打分準確性

在 UKB 中收集的總共 456,451 名參與者被隨機分為 UKB 測試數據集(n = 182,422)和驗證數據集(n = 274,029)。 參與者的平均年齡為 57 歲,在測試和驗證數據集中,54% 的參與者為女性。 在測試數據集中有近 5.494% (n = 10,023) 的參與者是案例,在驗證數據集中有 5.575% (n = 15,277) 的參與者。 所有這些因素在基線(xiàn)時(shí)都具有可比性。 基線(xiàn)特征的詳細信息如表 1 所示。

表1:在測試數據集和驗證數據集中的基線(xiàn)特征 (M ± SD or %)

變量 UKB 測試數據集 (n = 182,422) UKB驗證數據集 (n = 274,029) 統計數據和p-值
性別      
男性 (%) 83,200 (45.609) 125,670 (45.860) x2 = 2.783, p = 0.095
女性 (%) 99,222 (54.391) 148,359 (54.140)  
年齡 (歲) 56.777 ± 8.020 56.809 ± 8.009 t = −1.341, p = 0.179
身體指標      
BMI (kg/m2) 27.388 ± 4.758 27.404 ± 4.765 t = −1.087, p = 0.277
WC (cm) 90.250 ± 13.485 90.306 ± 13.505 t = −1.135, p = 0.175
DBP (mmHg) 82.174 ± 10.311 82.171 ± 10.313 t = −0.118, p = 0.906
SBP (mmHg) 139.924 ± 19.000 139.917 ± 19.000 t = −0.116, p = 0.908
臨床指標      
CL (mmol/L) 5.711 ± 1.115 5.710 ± 1.117 t = −0.314, p = 0.753
GL (mmol/L) 5.119 ± 1.134 5.118 ± 1.132 t = 0.150, p = 0.881
TL (mmol/L) 1.753 ± 1.002 1.753 ± 1.000 t = −0.010, p = 0.992
HDL (mmol/L) 1.452 ± 0.357 1.453 ± 0.358 t = −0.625, p = 0.532
LDL (mmol/L) 3.556 ± 0.839 3.556 ± 0.841 t = −0.083, p = 0.934
2型糖尿病      
病例 (%) 10,023 (5.494) 15,277 (5.575) x2 = 1.342, p = 0.247
對照 (%) 172,399 (94.506) 258,752 (94.425)  
BMI,身體質(zhì)量指數; CL,膽固醇水平; DBP,舒張壓; GL,葡萄糖水平; HDL,高密度脂蛋白; LDL,低密度脂蛋白; SBP,收縮壓; TL,甘油三酯水平; WC,腰圍。

為了獲得最佳的 PRS 模型,糖尿病多基因風(fēng)險打分基因檢測生成了總共 16 個(gè)由 PRSice-2 軟件實(shí)現的候選 PRS 模型。 糖尿病多基因風(fēng)險打分基因檢測在 UKB 測試數據集中評估了這 16 個(gè) PRS 模型的性能,并選擇了最好的模型進(jìn)行進(jìn)一步的驗證分析。 這 16 個(gè)候選 PRS 模型的 AUC 范圍從 0.691 到 0.792(表 2)。 糖尿病多基因風(fēng)險打分基因檢測根據 25,454 個(gè) SNP 選擇了具有最高 AUC [AUC = 0.792, 95% CI: (0.787, 0.796)] 的最佳 PRS 模型,當 p≤5×10−2 且 r2 < 0.2 時(shí)。 測試和驗證數據集不同比例的AUC如表3所示。糖尿病多基因風(fēng)險打分基因檢測可以看到不同比例的AUC非常接近,范圍為0.791到0.795。 40-60% 比率的 AUC 在驗證數據集中具有最佳性能 [AUC = 0.795, 95% CI: (0.790, 0.800)]。 圖 1 提供了 PRS 模型構建、測試和驗證的其他詳細信息。

 

表 2:不同多基因風(fēng)險評分 (PRS) 模型對 2 型糖尿病 (T2D) 的預測能力。

調數調節 SNP數目 AUC (95% CI)
p≤?5×?10−8 和 r2 < 0.2 363 0.706 (0.701–0.711)
p≤?5×?10−8 和 r2 < 0.4 486 0.702 (0.697–0.707)
p≤?5×?10−8 和 r2 < 0.6 670 0.696 (0.691–0.701)
p≤?5×?10−8 和 r2 < 0.8 957 0.691 (0.686–0.697)
p≤?5×?10−6 和 r2 < 0.2 750 0.715 (0.710–0.720)
p≤?5×?10−6 和 r2 < 0.4 1,013 0.709 (0.704–0.714)
p≤?5×?10−6 和 r2 < 0.6 1,335 0.701 (0.696–0.706)
p≤?5×?10−6 和 r2 < 0.8 1,853 0.696 (0.691–0.701)
p≤?5×?10−4 和 r2 < 0.2 2,616 0.736 (0.732–0.741)
p≤?5×?10−4 和 r2 < 0.4 3,394 0.726 (0.721–0.731)
p≤?5×?10−4 和 r2 < 0.6 4,299 0.715 (0.710–0.720)
p≤?5×?10−4 和 r2 < 0.8 5,690 0.708 (0.703–0.713)
p≤?5×?10−2 和 r2 < 0.2 25,454 0.792 (0.787–0.796)
p≤?5×?10−2 和 r2 < 0.4 32,600 0.782 (0.777–0.787)
p≤?5×?10−2 和 r2 < 0.6 40,001 0.771 (0.766–0.776)
p≤?5×?10−2 和 r2 < 0.8 50,224 0.760 (0.755–0.765)
AUC 是使用邏輯回歸模型確定的,該模型針對性別、年齡和祖先的前 10 個(gè)主要成分進(jìn)行了調整。 最高 AUC 由粗體值表示。

 

表3:當 p≤5×10−2 且 r2 < 0.2 時(shí),不同比例的測試和驗證數據集的接受者操作特征曲線(xiàn) (AUC) 下的面積

數據集 30–70% 40–60% 50–50% 60–40% 70–30%
測試 0.791 0.792 0.794 0.795 0.794
  (0.781–0.791) (0.787–0.796) (0.790–0.800) (0.791–0.799) (0.790–0.799)
驗證 0.794 0.795 0.793 0.792 0.791
  (0.790–0.799) (0.790–0.800) (0.789–0.797) (0.787–0.796) (0.781–0.791)
AUC 是使用針對性別、年齡和祖先的前 10 個(gè)主要成分進(jìn)行調整的邏輯回歸模型確定的。

為了便于解釋?zhuān)悄虿《嗷蝻L(fēng)險打分基因檢測將 PRS 縮放為零均值和一個(gè)標準差。 糖尿病多基因風(fēng)險打分基因檢測調查了 PRS 模型是否可以識別 T2D 高風(fēng)險個(gè)體。 圖 2 顯示,患有 T2D 的個(gè)體的標準化 PRS 中位數為 0.941,而沒(méi)有患有 T2D 的個(gè)體為 -0.056,差異為 0.997 (p < 0.00001)。 從圖 3A 中,糖尿病多基因風(fēng)險打分基因檢測發(fā)現標準化的 PRS 近似于整個(gè)人群的正態(tài)分布,T2D 的經(jīng)驗風(fēng)險在分布的右尾急劇上升。 PRS 模型確定了將近 30% 的人口風(fēng)險大于或等于五倍,12% 的人口風(fēng)險大于或等于六倍,以及前 7% 的人口風(fēng)險大于或等于七倍 對于圖 3A 所示的 T2D。 然后,糖尿病多基因風(fēng)險打分基因檢測根據 PRS 的百分位數對人群進(jìn)行分層,并將前 10 個(gè)百分位數定義為“高風(fēng)險”組,將后 10 個(gè)百分位數定義為“低風(fēng)險”組。 圖 3B 顯示 T2D 的患病率隨著(zhù) PRS 模型的百分位數而增加。 在 30,174 人中,“高風(fēng)險”組有 5,642 例(18.698%),而“低風(fēng)險”組只有 282 例(0.935%),對應于 T2D 風(fēng)險比前者增加了近 20 倍 前 10 個(gè)百分位數與后 10 個(gè)百分位數。

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圖 2:英國生物銀行 (UKB) 驗證數據集中 2 型糖尿病 (T2D) 病例與對照組的多基因風(fēng)險評分 (PRS)
 


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圖 3:根據多基因風(fēng)險評分 (PRS),2 型糖尿病 (T2D) 的風(fēng)險。 (A) 英國生物銀行 (UKB) 驗證數據集中 T2D 的 PRS 分布(n = 301,736)。 x 軸代表 T2D 的 PRS,它被縮放為具有零均值和一個(gè)標準偏差。 虛線(xiàn)分別反映風(fēng)險增加五倍、六倍和七倍的人口與其余人口的比例。 在針對性別、年齡和血統的前 10 個(gè)主要成分進(jìn)行調整的邏輯回歸模型中評估優(yōu)勢比。 (B) 根據 100 組 UKB 驗證數據集的 T2D 患病率根據 T2D PRS 的百分位數分層。

我們進(jìn)一步調查了多基因預測因子、性別、年齡、身體測量值和臨床因素在識別 T2D 高風(fēng)險個(gè)體中的作用。 表 4 顯示,僅將 PRS 納入預測模型而未調整任何其他協(xié)變量的模型 3 的 AUC 在測試數據集中為 0.749 [95% CI: (0.744,0.754)],在測試數據集中為 0.755 [95% CI: (0.752 , 0.755)] 在驗證數據集中。 有趣的是,如果僅將性別、年齡和祖先的前 10 個(gè)主要成分納入模型,AUC 為 0.667 [95% CI: (0.663, 0.672)]。 加入PRS后,AUC達到0.795[95% CI: (0.790, 0.800)],比model2提高了約13%。 模型 4(即同時(shí)考慮性別、年齡、PC、BMI、WC、DBP、SBP、GL、CL、HDL、LDL 和 TL)的 AUC 為 0.880 [95% CI: (0.878, 0.888)] 并提高到 將 PRS 添加到模型中時(shí),驗證數據集中的 0.901 [95% CI: (0.897, 0.904)]。 簡(jiǎn)而言之,多基因評分確實(shí)有助于識別 T2D 的高危個(gè)體,而 T2D 相關(guān)協(xié)變量的作用也有助于提高預測準確性。 如表 5 所示,PRS、性別、年齡、身體測量值和大多數臨床因素都與 T2D 顯著(zhù)相關(guān) (p < 0.0001)。

 

表 4:測試和驗證數據集中不同模型的接受者操作特征曲線(xiàn) (AUC) 下的面積。

數據集 平均值 模型2 模型3 模型1 模型4 模型5
測試 −0.003 0.671 (0.666–0.676) 0.749 (0.744–0.754) 0.792 (0.787–0.796) 0.886 (0.882–0.889) 0.902 (0.899–0.905)
驗證 −0.003 0.667 (0.663–0.672) 0.755 (0.752–0.755) 0.795 (0.790–0.800) 0.882 (0.878–0.888) 0.901 (0.897–0.904)
模型 1:AUC 是使用針對性別、年齡和祖先的前 10 個(gè)主要成分進(jìn)行調整的邏輯回歸模型確定的。 模型 2:AUC 是使用僅考慮性別和年齡的邏輯回歸模型確定的。 模型 3:AUC 是使用僅考慮全基因組多基因評分的邏輯回歸模型確定的。 模型 4:AUC 是使用考慮人口因素、物理測量和臨床因素的邏輯回歸模型確定的。 模型 5:AUC 是使用針對性別、年齡、體重指數、腰圍、舒張壓、收縮壓、葡萄糖水平、膽固醇水平、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯水平調整的邏輯回歸模型確定的, 以及祖先的前 10 個(gè)主要成分。

 

表 5:驗證數據集中 model5 下的參數估計

變量 Estimate beta 標準差 Z p-value
(Intercept) 24.500 0.495 49.474 < 2×?10−16
PRS 12370.000 167.400 73.943 < 2×?10−16
CL −0.591 0.057 −10.377 < 2×?10−16
HDL 0.051 0.063 0.876 0.381
LDL 0.010 0.068 0.140 0.888
TL 0.285 0.013 21.826 < 2×?10−16
Sex −0.214 0.028 −7.731 1.070×?10−14
WC 0.045 0.002 28.356 < 2×?10−16
BMI 0.036 0.004 9.325 < 2×?10−16
Age 0.060 0.002 38.401 < 2×?10−16
DBP −0.018 0.001 −13.928 < 2×?10−16
SBP 0.005 0.001 7.626 2.410×?10−16
GL 0.449 0.006 69.917 < 2×?10−16
PC10 0.020 0.004 4.726 2.280×?10−16
BMI,身體質(zhì)量指數; CL,膽固醇水平; DBP,舒張壓; GL,葡萄糖水平; PRS,全基因組多基因評分; HDL,高密度脂蛋白; LDL,低密度脂蛋白; SBP,收縮壓; TL,甘油三酯水平; WC,腰圍。

關(guān)于糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性分析

糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組的結果表明,在針對性別、年齡和祖先的前 10 個(gè)主要成分進(jìn)行調整后,最佳 PRS 模型的 AUC 為 0.795。 它表明 PRS 確實(shí)有助于識別處于發(fā)展 T2D 高風(fēng)險中的個(gè)體。 同時(shí),病例和對照組的 PRS 分布存在顯著(zhù)差異,即病例的 PRS 中位數 (0.941) 遠高于對照組 (-0.056)。 此外,大約 30% 的參與者患 T2D 的風(fēng)險增加了 5 倍以上,12% 的參與者的風(fēng)險增加了 6 倍以上,而前 7% 的參與者的風(fēng)險增加了 7 倍以上。 特別是,根據百分位數分層的 PRS 表明,“高風(fēng)險”群體與 T2D 風(fēng)險密切相關(guān)。

上述結果表明,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組的 PRS 模型可以用作識別 T2D 高風(fēng)險個(gè)體的有力工具; 改進(jìn)了先前研究。PRS 模型的 AUC 僅使用已發(fā)表的三個(gè) SNP 進(jìn)行評估,在 6,078 個(gè)人中易患 T2D 為 0.571(Weedon 等人,2006)。 在包含更多 SNP 之后,糖尿病多基因風(fēng)險打分研究構建了具有 18 個(gè) SNP 的 PRS 模型并獲得了 0.600 的 AUC。 后來(lái)對 22 個(gè) SNP 進(jìn)行的一項研究的 AUC 為 0.570,并允許確定 3.0% 的人群的 T2D 風(fēng)險是平均風(fēng)險的兩倍或更高。 值得注意的是,與糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組的研究(AUC = 0.755)相比,上述三項樣本量較?。ǚ秶鷱?4,907 到 39,117)和 SNP 數量較少(范圍從 3 到 22)的研究的預測性能相對較差,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組的研究(AUC = 0.755)在 274,029 中有 25,454 個(gè) SNP 個(gè)人。

此外,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組強調非遺傳風(fēng)險因素的作用,即性別、年齡、身體測量和臨床因素。 在調整性別和年齡時(shí),Meigs 等人 (2008) 在 2,776 個(gè)人中獲得了 0.581 的 AUC,Vassy 等人 (2014) 在 11,883 人中提供了 0.726 的 AUC,以及 Läll 等人的 AUC(2017) 達到 0.740。 有趣的是,這項研究處理了 288,978 個(gè)人的近 700 萬(wàn)個(gè)變異,在加上性別和年齡后僅產(chǎn)生了 0.730 的 AUC,小于我們的 (0.795),僅包括 25,454 個(gè) SNP。 他們進(jìn)一步報告說(shuō),3.5% 的人口遺傳了一種遺傳傾向,使患 T2D 的風(fēng)險增加了三倍以上,0.2% 的人口遺傳了大于或等于四倍的風(fēng)險,0.05% 的人口遺傳了大于或等于五倍的風(fēng)險 . 他們的研究在四個(gè)方面與糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組的不同。 首先,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組的研究樣本量更大(456,451 對 409,258)。 其次,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組首先根據全基因組關(guān)聯(lián) p 值 (p≤5×10−2) 執行 SNP 選擇,以便糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組在 PRS 模型中包含更多預測性 SNP (25,454) 并避免虛假 SNP。 第三,他們使用祖先的前 4 個(gè)主成分,而糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組使用祖先的前 10 個(gè)主成分,以便更好地控制人口分層。 第四,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組基于計算效率更高和可擴展性更高的 PRSice-2 軟件生成 PRS,而他們使用 LDpred 程序,它比 PRSice-2 慢得多。 這些差異解釋了為什么糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組的 PRS 模型具有更好的預測能力。 當然,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組也嘗試加入更多的非遺傳風(fēng)險因素,AUC從0.755增加到0.901。 因此,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組的研究可以更準確地識別出患 T2D 的低風(fēng)險和高風(fēng)險個(gè)體。

糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組的研究具有多重優(yōu)勢。 首先,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組基于UKB數據集構建PRS模型,該數據集是全球最大的前瞻性隊列研究之一,個(gè)人信息全面豐富,基因分型數據質(zhì)量高。 其次,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組三步過(guò)濾程序將 SNP 選擇到 PRS 模型中。 這種方法實(shí)現起來(lái)很簡(jiǎn)單,并且具有很好的預測性能。 第三,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組在預測模型中加入了新的物理測量值和臨床因素(即 WC、DBP、HDL 和 LDL),以提高預測準確性。 第四,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組采用了新的 PRS 軟件 PRSice-2,該軟件已被證明在預測準確性和計算速度方面優(yōu)于其他競爭方法和軟件。

盡管本研究在識別患 T2D 風(fēng)險增加的個(gè)體方面做出了重要貢獻; 但是,存在一個(gè)主要限制。 UKB 數據集中的個(gè)體主要是歐洲血統; 此處計算的特定 PRS 可能對其他種族群體沒(méi)有最佳預測能力,因為等位基因頻率、LD 模式和常見(jiàn) SNP 的效應大小在具有不同種族背景的人群中可能不同。

總之,糖尿病多基因風(fēng)險評分的準確性研究組的研究結果表明,即使僅基于遺傳數據,PRS 模型也能高度預測 T2D 風(fēng)險,并且在包含非遺傳風(fēng)險因素后預測準確性提高,表明我們的 PRS 模型可以用作預防疾病的有力工具 T2D 篩查。

(責任編輯:佳學(xué)基因)
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