【佳學(xué)基因檢測(cè)】什么人要做CLPB缺陷、3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測(cè)？

遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀:

CLPB缺陷是英文CLPB deficiency的中文翻譯。這一疾病又叫做3-methylglutaconic aciduria type 7、3-methylglutaconic aciduria type VII、3-methylglutaconic aciduria with cataracts, neurologic involvement and neutropenia、3-methylglutaconic aciduria-cataract-neurologic involvement-neutropenia syndrome、MEGCANN、MGA7、MGCA7。3-甲基戊烯二酸尿癥7型該病是一種基因病、遺傳病。佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼找到了導(dǎo)致這一疾病發(fā)生的基因?？梢酝ㄟ^(guò)基因檢測(cè)阻止CLPB缺陷在后代或者二胎中的出現(xiàn)。3-甲基戊烯酸尿癥 (MGCA7) 是一種先天性代謝錯(cuò)誤，其主要特征是 3-甲基戊烯酸 (3-MGA) 水平升高，并伴有不同的神經(jīng)功能缺陷和中性粒細(xì)胞減少癥。 表型差異很大：大多數(shù)患者有嬰兒期起病的嚴(yán)重進(jìn)行性腦病，伴有各種運(yùn)動(dòng)異常和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，但也有少數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常。 其他常見(jiàn)的可變特征包括白內(nèi)障、癲癇發(fā)作、中性粒細(xì)胞減少引起的反復(fù)感染和腦成像異常

 

什么樣的人應(yīng)當(dāng)做CLPB缺陷、3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測(cè)？

佳學(xué)基因神經(jīng)系統(tǒng)疾病病案集研究了一組 3-甲基戊烯二酸尿液排泄升高、可發(fā)展為白血病的中性粒細(xì)胞減少癥、從非進(jìn)行性智力障礙到伴有進(jìn)行性腦萎縮的產(chǎn)前腦病、運(yùn)動(dòng)障礙、白內(nèi)障和早逝的神經(jīng)表型。 兩個(gè)不相關(guān)個(gè)體的外顯子組測(cè)序和隨后對(duì) 16 個(gè)具有重疊表型的個(gè)體的 Sanger 測(cè)序在來(lái)自 9 個(gè)無(wú)關(guān)家庭的 14 個(gè)個(gè)體的 CLPB 中鑒定了總共 14 個(gè)罕見(jiàn)的、預(yù)測(cè)的有害等位基因。 CLPB 編碼酪蛋白分解肽酶 B 同系物 ClpB，它是 AAA+ 蛋白家族的成員。 為了評(píng)估 CLPB 在該綜合征發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)性，基因解碼開(kāi)發(fā)了斑馬魚模型和體外測(cè)定法來(lái)測(cè)量 ATPase 活性。 斑馬魚胚胎中 clpb 的抑制誘導(dǎo)了與小腦和腦萎縮一致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表型，野生型而非突變的人類 CLPB mRNA 可以挽救這種表型。 與這些數(shù)據(jù)一致，其中一種已識(shí)別變體 (c.1222A>G [p.Arg408Gly]) 的功能喪失效應(yīng)得到了體外證據(jù)的進(jìn)一步支持，突變肽消除了 ATPase 功能。 此外，基因檢測(cè)證據(jù)驗(yàn)證尋找小組還表明 CLPB 與 ATP2A2 存在生化相互作用，后者已知參與嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少癥 (SCN) 3（科斯特曼病 [由 HAX1 突變引起]）的細(xì)胞凋亡過(guò)程。 總之，CLPB 中的突變定義了一種綜合征，包括智力障礙、先天性中性粒細(xì)胞減少癥、進(jìn)行性腦萎縮、運(yùn)動(dòng)障礙、白內(nèi)障和 3-甲基戊烯酸尿癥。。

佳學(xué)基因3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析

外顯子組測(cè)序 (ES) 和基因組測(cè)序的實(shí)施擴(kuò)大了整個(gè)醫(yī)學(xué)界對(duì)導(dǎo)致兒科綜合征表型的基因的認(rèn)識(shí)。 對(duì)于這些個(gè)體的一部分，血液和尿液中可能指向 迄今為止未被重視的先天性新陳代謝錯(cuò)誤 (IEM)。

在尿液樣本中檢測(cè)到的 3-甲基戊二酸 (3-MGA) 就是這樣一種標(biāo)記物，在具有綜合征表型的快速增長(zhǎng)的 IEM 組中顯示出持續(xù)且顯著升高的水平。 該組包括幾種疾病，其中磷脂重塑和其他線粒體膜 - 相關(guān)流程有缺陷。 臨床特征是異質(zhì)的但獨(dú)特的。 例如，由 TAZ (MIM 300394) 突變引起的 Barth 綜合征 (MIM 302060) 與（心臟）肌病、中性粒細(xì)胞減少癥和運(yùn)動(dòng)里程碑延遲有關(guān)； Sengers 綜合征 (MIM 212350)，由 AGK (MIM 610345) 突變驅(qū)動(dòng)，表現(xiàn)為心肌病和白內(nèi)障； 和 MEGDEL 綜合征 (MIM 614739)，由 SERAC1 (MIM 614725) 突變引起，與耳聾和肌張力障礙有關(guān)。 此外，在無(wú) 3-MGA 尿癥的疾病中也有先天性中性粒細(xì)胞減少和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的報(bào)道，例如 如 Kostmann 綜合征（MIM 610738；HAX1 [MIM 605998]）、Shwachman-Bodian-Diamond 病（MIM 260400；SBDS [MIM 607444]）和 Cohen 綜合征（MIM 216550；VPS13B [MIM 607817]）。

 

3-甲基戊烯二酸尿癥7型致病鑒定基因解碼

14 名受影響的個(gè)體（8 名女性，6 名男性）的臨床表現(xiàn)和病程有很大差異，從與白內(nèi)障和中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)但沒(méi)有神經(jīng)系統(tǒng)受累或感染的輕度表型（個(gè)體 #1 和 #2）到最嚴(yán)重的表型（個(gè)體 # 9–#14) 與新生兒甚至產(chǎn)前出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（進(jìn)行性腦萎縮、發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作）、嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥進(jìn)展為白血病以及出生后頭幾個(gè)月的死亡有關(guān)。 該隊(duì)列的詳細(xì)臨床病史可在補(bǔ)充數(shù)據(jù)中找到，并在表 1 和圖 1 和圖 2 中進(jìn)行了總結(jié)。常見(jiàn)特征包括 ID/DD（調(diào)查的 12/14 人）、先天性中性粒細(xì)胞減少癥 (10/14)、腦萎縮 (7/9)、小頭畸形 (7/12)、運(yùn)動(dòng)障礙 (7/13)、白內(nèi)障 (5/10) 和 3-MGA-uria (12/12 個(gè)體)。 在世的受影響參與者中年齡最大的為 18 歲，最小的為 2 歲。 6 人在 24 天到 46 個(gè)月之間死亡。

兩個(gè)人（#1 和#2），目前年齡分別為 8 歲和 10 歲，根據(jù)正常的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、正常的智商測(cè)試以及一個(gè)人的正常腦成像確定，他們有效沒(méi)有神經(jīng)系統(tǒng)受累。 然而，#1 個(gè)體患有多動(dòng)癥、閱讀障礙和書寫困難，而#2 個(gè)體有沖動(dòng)傾向。 所有其他人 (#3–#14) 都顯示 DD/ID； 最嚴(yán)重的病例 (#10–#14) 根本沒(méi)有發(fā)育，沒(méi)有任何眼神或其他接觸，并且從出生到早逝一直處于（偶發(fā)性到有效性）無(wú)意識(shí)狀態(tài)。 他們中的大多數(shù)（個(gè)體#3–#14）表現(xiàn)出錐體束受累，從出生后最初幾個(gè)月的嚴(yán)重肌張力減退發(fā)展為之后的嚴(yán)重雙側(cè)痙攣。 在最嚴(yán)重的情況下（個(gè)體#12–#14），這些退行性過(guò)程可能在胎兒時(shí)期就開(kāi)始了，因?yàn)樗谐錾鷷r(shí)都是“僵硬的嬰兒”，肌肉張力普遍增加，包括攣縮和下巴鎖。 此外，有 11 人患有吞咽困難，可能是肌肉和中樞神經(jīng)起源的，需要管飼。 在四個(gè)人中，報(bào)告了癲癇癥。 此外，存在一系列 MRI 異常，從受影響較輕的個(gè)體的孤立小腦萎縮 (#6) 到受影響最嚴(yán)重的個(gè)體的大腦半球、基底神經(jīng)節(jié)和小腦的萎縮。 此外，在個(gè)體#7–#9 和 11 中觀察到白質(zhì)受累。腦萎縮與 12 名被調(diào)查者中的 7 名的小頭畸形的臨床表現(xiàn)相符。 在基底神經(jīng)節(jié)受累的個(gè)體中，觀察到臨床確定的肌張力障礙。

14 人中有 10 人出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥，其中 6 人（#1、#9–#11、#13、#14）為重度（<0.5 g/l），3 人為中度（0.5–1.0 g/l）（ #2、#6、#12）。 一個(gè)人 (#3) 被發(fā)現(xiàn)僅在感染后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥，其嚴(yán)重程度似乎與神經(jīng)表型的嚴(yán)重程度相伴。 沒(méi)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的人（#1、#2）沒(méi)有反復(fù)感染，而#3-#8 的人比同齡人更頻繁地感染，但沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。 研究隊(duì)列中的其余個(gè)體 (#9–#14) 經(jīng)常遭受嚴(yán)重的、通常危及生命的感染，并接受 G-CSF（#9 和 #12，在感染期間也是 #3）、連續(xù)抗生素和抗真菌劑治療 . #9 個(gè)體的骨髓檢查顯示在早幼粒細(xì)胞階段成熟停滯。 此外，我們觀察到個(gè)體#10 和#11 的骨髓中不存在成熟的中性粒細(xì)胞。 值得注意的是，未接受 G-CSF 治療的兩個(gè)兄弟姐妹進(jìn)展為 (1) 急性髓性白血?。∕5，急性單核細(xì)胞，典型表現(xiàn)為 7 號(hào)染色體的體細(xì)胞單體性；個(gè)體 #10）或（2 ) 骨髓增生異常綜合征/骨髓單核細(xì)胞型白血病前期（個(gè)體 #11），分別為。 個(gè)體 #10 開(kāi)始化療治療，不久后死亡。 第 11 號(hào)個(gè)體未開(kāi)始任何治療，他也在診斷后不久死亡。 第三個(gè)可用個(gè)體（#13）的骨髓抽吸顯示吞噬單核系統(tǒng)的空泡變性，沒(méi)有典型的中性粒細(xì)胞減少癥跡象。

對(duì)于 10 名研究參與者，可以獲得有關(guān)眼科檢查結(jié)果的信息。 這些人中有 5 人患有雙側(cè)白內(nèi)障，1 人 (#7) 被診斷出疑似色素性視網(wǎng)膜病。 兩個(gè)人表現(xiàn)出心臟受累，即輕度間隔肥大（#7）和輕度擴(kuò)張型心肌?。?14）。 兩名研究參與者有內(nèi)分泌異常（#6 和#7）。 至少三個(gè)人 (#9–#11) 表現(xiàn)出相似的面部畸形（例如，低鼻梁、眼距過(guò)寬、張嘴）。 從生化的角度來(lái)看，在任何被調(diào)查的個(gè)體中都沒(méi)有觀察到血清乳酸或丙氨酸水平持續(xù)升高，他們也沒(méi)有升高尿液中克雷布斯循環(huán)中間體的排泄量。 所有個(gè)體的尿液中均有一致且顯著的 3-MGA 排泄，超過(guò)參考范圍極限的 2-15 倍，表明可能存在線粒體功能障礙。 據(jù)觀察，該生物標(biāo)志物的濃度可能會(huì)在個(gè)體中波動(dòng)（#2, 29–109 [參考 < 12 μmol/mmol 肌酐]；#6, 34–160；和 #12, 52–93 [參考 < 20] )，似乎與臨床狀況沒(méi)有直接關(guān)系。

對(duì)于每個(gè)人，經(jīng)過(guò)全外顯子基因檢測(cè)后都會(huì)生成一個(gè)包含四到六個(gè)候選基因的列表。 對(duì)于個(gè)人 #6，這些是 OBSCN (MIM 608616)、SCN4A (MIM 603967)、CEACAM20 和 CLPB； 以及個(gè)人 #9、CLVS2、PDZD7 (MIM 612971)、TMEM63C、COG7 (MIM 606978)、BAHCC1 和 CLPB。 除了作為唯一的重疊基因外，CLPB 還被認(rèn)為是候選基因，因?yàn)榫€粒體靶向序列預(yù)測(cè)線粒體定位以及先前 3-MGA-uria 與線粒體功能障礙的關(guān)聯(lián)。 10 我們檢測(cè)到兩個(gè)雜合變體，c.1305_1307inv (p. 13)。 Glu435_Gly436delinsAspPro) 和 c.1937G>T (p.Gly646Val) 在 CLPB (RefSeq NM_030813.3) 的編碼區(qū)，用于個(gè)體 #6，而父母雙方對(duì)于兩個(gè)變異等位基因之一都是雜合的。 在個(gè)體 #9 中，鑒定并確認(rèn)純合變體 c.1772C>T (p.Ala591Val) 在每個(gè)父母中都是雜合的。 鑒于這些發(fā)現(xiàn)，遺傳病、罕見(jiàn)病的致病基因鑒定基因檢測(cè)對(duì)另外 16 名與我們的發(fā)現(xiàn)隊(duì)列具有相同表型的受試者進(jìn)行了 CLPB 的整個(gè)編碼區(qū)的 Sanger 測(cè)序； 佳學(xué)基因在其中 12 個(gè)中發(fā)現(xiàn)了可能的致病性 CLPB 突變，所有這些突變都與常染色體隱性遺傳范式下的疾病分離（只要可能進(jìn)行測(cè)試）。

總的來(lái)說(shuō)，我們?cè)趤?lái)自不同種族的九個(gè)獨(dú)立病例進(jìn)行分析，與疾病致病作用一致，在包含 5,036 個(gè)外顯子組的內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)和公共數(shù)據(jù)庫(kù)中，所有變異要么不存在要么很少見(jiàn)（<0.1% MAF）。 最常見(jiàn)的變化，c.1222A>G (p.Arg408Gly)，在 ExAC 瀏覽器中的 MAF 為 0.011%（在 22/122,848 個(gè)等位基因中檢測(cè)到，僅在雜合性中觀察到，從未在純合性中觀察到）。 預(yù)計(jì)無(wú)義和移碼突變會(huì)導(dǎo)致無(wú)義介導(dǎo)的 mRNA 衰變 (NMD)。 值得注意的是，每個(gè)受影響最嚴(yán)重的個(gè)體（#13 和#14）都是無(wú)義突變和錯(cuò)義突變的復(fù)合雜合子。 由于父母無(wú)法進(jìn)行進(jìn)一步研究，我們無(wú)法確定這些無(wú)義突變是否映射到同一單倍型上。 然而，很容易推測(cè)復(fù)合雜合無(wú)義突變導(dǎo)致比錯(cuò)義變異更嚴(yán)重的表型。 所有錯(cuò)義突變都會(huì)影響在脊椎動(dòng)物和大多數(shù)細(xì)菌中進(jìn)化保守的氨基酸（圖 S4）。 此外，不同的預(yù)測(cè)程序（SIFT、PolyPhen、MutationTaster）11、12、13 預(yù)測(cè)所有錯(cuò)義突變都會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)功能產(chǎn)生有害影響，并可以定位到 CLPB 的功能域和 C 尾部。 疾病的嚴(yán)重程度與特定錯(cuò)義突變的位置和性質(zhì)之間沒(méi)有明確的相關(guān)性。 本研究中 CLPB 的致病性突變已上傳到萊頓開(kāi)放變異數(shù)據(jù)庫(kù)（LOVD-CLPB 頁(yè)面）。

 

3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼如何幫助婚戀和二胎生育

這種疾病以常染色體隱性模式遺傳，這意味著每個(gè)細(xì)胞中的基因拷貝都具有突變。具有常染色體隱性病癥的個(gè)體的父母每個(gè)攜帶一個(gè)突變基因的拷貝，但他們通常不顯示該病癥的體征和癥狀。
 

3-甲基戊烯二酸尿癥7型的數(shù)據(jù)庫(kù)代碼

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，CLPB缺陷的數(shù)據(jù)庫(kù)代碼如下所述：

Disease Ontology  DOID:0081134 OMIM®  616271 OMIM Phenotypic Series  PS250950

MeSH D008661 MedGen  C4225393 CN228597 SNOMED-CT via HPO  127324008 128601007 128613002 165517008 17450006  197321007 199612005 203598005 205294008 22033007 224958001 228156007  230145002 237950009 246545002 247578003 248250000 252157006 255314001  26079004 267036007 271611007 271825005 276369006 278849000 302215000  313307000 32958008 34095006 385522000 409674002 415116008 418143002  42343007 43105007 442191002 44548000 45352006 52522001 52767006 55033002  563001 57048009 609225004 64779008 699014000 7890003 8011004 84114007  84757009 84828003 85102008 86203003 8652009 86854008 87866006 88565003  91138005 91175000 95646004

 

什么人要做3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測(cè)？

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