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【佳學(xué)基因檢測】什么人要做CLPB缺陷、3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測?

【佳學(xué)基因檢測】什么人要做CLPB缺陷、3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測?遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測導讀:CLPB缺陷是英文CLPB deficiency的中文翻譯。這一疾病又叫做3-methylglutaconic aciduri

佳學(xué)基因檢測】什么人要做CLPB缺陷、3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測?



遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測導讀:


CLPB缺陷是英文CLPB deficiency的中文翻譯。這一疾病又叫做3-methylglutaconic aciduria type 7、3-methylglutaconic aciduria type VII、3-methylglutaconic aciduria with cataracts, neurologic involvement and neutropenia、3-methylglutaconic aciduria-cataract-neurologic involvement-neutropenia syndrome、MEGCANN、MGA7、MGCA7。3-甲基戊烯二酸尿癥7型該病是一種基因病、遺傳病。佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼找到了導致這一疾病發(fā)生的基因??梢酝ㄟ^(guò)基因檢測阻止CLPB缺陷在后代或者二胎中的出現。3-甲基戊烯酸尿癥 (MGCA7) 是一種先天性代謝錯誤,其主要特征是 3-甲基戊烯酸 (3-MGA) 水平升高,并伴有不同的神經(jīng)功能缺陷和中性粒細胞減少癥。 表型差異很大:大多數患者有嬰兒期起病的嚴重進(jìn)行性腦病,伴有各種運動(dòng)異常和精神運動(dòng)發(fā)育遲緩,但也有少數患者神經(jīng)系統發(fā)育正常。 其他常見(jiàn)的可變特征包括白內障、癲癇發(fā)作、中性粒細胞減少引起的反復感染和腦成像異常

 

什么樣的人應當做CLPB缺陷、3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測?


佳學(xué)基因神經(jīng)系統疾病病案集研究了一組 3-甲基戊烯二酸尿液排泄升高、可發(fā)展為白血病的中性粒細胞減少癥、從非進(jìn)行性智力障礙到伴有進(jìn)行性腦萎縮的產(chǎn)前腦病、運動(dòng)障礙、白內障和早逝的神經(jīng)表型。 兩個(gè)不相關(guān)個(gè)體的外顯子組測序和隨后對 16 個(gè)具有重疊表型的個(gè)體的 Sanger 測序在來(lái)自 9 個(gè)無(wú)關(guān)家庭的 14 個(gè)個(gè)體的 CLPB 中鑒定了總共 14 個(gè)罕見(jiàn)的、預測的有害等位基因。 CLPB 編碼酪蛋白分解肽酶 B 同系物 ClpB,它是 AAA+ 蛋白家族的成員。 為了評估 CLPB 在該綜合征發(fā)病機制中的相關(guān)性,基因解碼開(kāi)發(fā)了斑馬魚(yú)模型和體外測定法來(lái)測量 ATPase 活性。 斑馬魚(yú)胚胎中 clpb 的抑制誘導了與小腦和腦萎縮一致的中樞神經(jīng)系統表型,野生型而非突變的人類(lèi) CLPB mRNA 可以挽救這種表型。 與這些數據一致,其中一種已識別變體 (c.1222A>G [p.Arg408Gly]) 的功能喪失效應得到了體外證據的進(jìn)一步支持,突變肽消除了 ATPase 功能。 此外,基因檢測證據驗證尋找小組還表明 CLPB 與 ATP2A2 存在生化相互作用,后者已知參與嚴重先天性中性粒細胞減少癥 (SCN) 3(科斯特曼病 [由 HAX1 突變引起])的細胞凋亡過(guò)程。 總之,CLPB 中的突變定義了一種綜合征,包括智力障礙、先天性中性粒細胞減少癥、進(jìn)行性腦萎縮、運動(dòng)障礙、白內障和 3-甲基戊烯酸尿癥。。

【佳學(xué)基因檢測】什么人要做CLPB缺陷基因解碼、<a  data-cke-saved-href=http://www.floridacomunitycollege.com/tk/jiema/cexujishu/2021/31933.html href=http://www.floridacomunitycollege.com/tk/jiema/cexujishu/2021/31933.html>基因檢測</a>?


佳學(xué)基因3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測大數據分析


外顯子組測序 (ES) 和基因組測序的實(shí)施擴大了整個(gè)醫學(xué)界對導致兒科綜合征表型的基因的認識。 對于這些個(gè)體的一部分,血液和尿液中可能指向 迄今為止未被重視的先天性新陳代謝錯誤 (IEM)。

在尿液樣本中檢測到的 3-甲基戊二酸 (3-MGA) 就是這樣一種標記物,在具有綜合征表型的快速增長(cháng)的 IEM 組中顯示出持續且顯著(zhù)升高的水平。 該組包括幾種疾病,其中磷脂重塑和其他線(xiàn)粒體膜 - 相關(guān)流程有缺陷。 臨床特征是異質(zhì)的但獨特的。 例如,由 TAZ (MIM 300394) 突變引起的 Barth 綜合征 (MIM 302060) 與(心臟)肌病、中性粒細胞減少癥和運動(dòng)里程碑延遲有關(guān); Sengers 綜合征 (MIM 212350),由 AGK (MIM 610345) 突變驅動(dòng),表現為心肌病和白內障; 和 MEGDEL 綜合征 (MIM 614739),由 SERAC1 (MIM 614725) 突變引起,與耳聾和肌張力障礙有關(guān)。 此外,在無(wú) 3-MGA 尿癥的疾病中也有先天性中性粒細胞減少和中樞神經(jīng)系統受累的報道,例如 如 Kostmann 綜合征(MIM 610738;HAX1 [MIM 605998])、Shwachman-Bodian-Diamond ?。∕IM 260400;SBDS [MIM 607444])和 Cohen 綜合征(MIM 216550;VPS13B [MIM 607817])。

 

3-甲基戊烯二酸尿癥7型致病鑒定基因解碼

14 名受影響的個(gè)體(8 名女性,6 名男性)的臨床表現和病程有很大差異,從與白內障和中性粒細胞減少癥相關(guān)但沒(méi)有神經(jīng)系統受累或感染的輕度表型(個(gè)體 #1 和 #2)到最嚴重的表型(個(gè)體 # 9–#14) 與新生兒甚至產(chǎn)前出現的神經(jīng)系統癥狀(進(jìn)行性腦萎縮、發(fā)育遲緩、運動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作)、嚴重的中性粒細胞減少癥進(jìn)展為白血病以及出生后頭幾個(gè)月的死亡有關(guān)。 該隊列的詳細臨床病史可在補充數據中找到,并在表 1 和圖 1 和圖 2 中進(jìn)行了總結。常見(jiàn)特征包括 ID/DD(調查的 12/14 人)、先天性中性粒細胞減少癥 (10/14)、腦萎縮 (7/9)、小頭畸形 (7/12)、運動(dòng)障礙 (7/13)、白內障 (5/10) 和 3-MGA-uria (12/12 個(gè)體)。 在世的受影響參與者中年齡最大的為 18 歲,最小的為 2 歲。 6 人在 24 天到 46 個(gè)月之間死亡。

兩個(gè)人(#1 和#2),目前年齡分別為 8 歲和 10 歲,根據正常的神經(jīng)系統檢查、正常的智商測試以及一個(gè)人的正常腦成像確定,他們完全沒(méi)有神經(jīng)系統受累。 然而,#1 個(gè)體患有多動(dòng)癥、閱讀障礙和書(shū)寫(xiě)困難,而#2 個(gè)體有沖動(dòng)傾向。 所有其他人 (#3–#14) 都顯示 DD/ID; 最嚴重的病例 (#10–#14) 根本沒(méi)有發(fā)育,沒(méi)有任何眼神或其他接觸,并且從出生到早逝一直處于(偶發(fā)性到永久性)無(wú)意識狀態(tài)。 他們中的大多數(個(gè)體#3–#14)表現出錐體束受累,從出生后最初幾個(gè)月的嚴重肌張力減退發(fā)展為之后的嚴重雙側痙攣。 在最嚴重的情況下(個(gè)體#12–#14),這些退行性過(guò)程可能在胎兒時(shí)期就開(kāi)始了,因為所有出生時(shí)都是“僵硬的嬰兒”,肌肉張力普遍增加,包括攣縮和下巴鎖。 此外,有 11 人患有吞咽困難,可能是肌肉和中樞神經(jīng)起源的,需要管飼。 在四個(gè)人中,報告了癲癇癥。 此外,存在一系列 MRI 異常,從受影響較輕的個(gè)體的孤立小腦萎縮 (#6) 到受影響最嚴重的個(gè)體的大腦半球、基底神經(jīng)節和小腦的萎縮。 此外,在個(gè)體#7–#9 和 11 中觀(guān)察到白質(zhì)受累。腦萎縮與 12 名被調查者中的 7 名的小頭畸形的臨床表現相符。 在基底神經(jīng)節受累的個(gè)體中,觀(guān)察到臨床確定的肌張力障礙。

14 人中有 10 人出現中性粒細胞減少癥,其中 6 人(#1、#9–#11、#13、#14)為重度(<0.5 g/l),3 人為中度(0.5–1.0 g/l)( #2、#6、#12)。 一個(gè)人 (#3) 被發(fā)現僅在感染后出現中性粒細胞減少癥,其嚴重程度似乎與神經(jīng)表型的嚴重程度相伴。 沒(méi)有神經(jīng)系統癥狀的人(#1、#2)沒(méi)有反復感染,而#3-#8 的人比同齡人更頻繁地感染,但沒(méi)有出現嚴重的并發(fā)癥。 研究隊列中的其余個(gè)體 (#9–#14) 經(jīng)常遭受?chē)乐氐?、通常危及生命的感染,并接?G-CSF(#9 和 #12,在感染期間也是 #3)、連續抗生素和抗真菌劑治療 . #9 個(gè)體的骨髓檢查顯示在早幼粒細胞階段成熟停滯。 此外,我們觀(guān)察到個(gè)體#10 和#11 的骨髓中不存在成熟的中性粒細胞。 值得注意的是,未接受 G-CSF 治療的兩個(gè)兄弟姐妹進(jìn)展為 (1) 急性髓性白血?。∕5,急性單核細胞,典型表現為 7 號染色體的體細胞單體性;個(gè)體 #10)或(2 ) 骨髓增生異常綜合征/骨髓單核細胞型白血病前期(個(gè)體 #11),分別為。 個(gè)體 #10 開(kāi)始化療治療,不久后死亡。 第 11 號個(gè)體未開(kāi)始任何治療,他也在診斷后不久死亡。 第三個(gè)可用個(gè)體(#13)的骨髓抽吸顯示吞噬單核系統的空泡變性,沒(méi)有典型的中性粒細胞減少癥跡象。

對于 10 名研究參與者,可以獲得有關(guān)眼科檢查結果的信息。 這些人中有 5 人患有雙側白內障,1 人 (#7) 被診斷出疑似色素性視網(wǎng)膜病。 兩個(gè)人表現出心臟受累,即輕度間隔肥大(#7)和輕度擴張型心肌?。?14)。 兩名研究參與者有內分泌異常(#6 和#7)。 至少三個(gè)人 (#9–#11) 表現出相似的面部畸形(例如,低鼻梁、眼距過(guò)寬、張嘴)。 從生化的角度來(lái)看,在任何被調查的個(gè)體中都沒(méi)有觀(guān)察到血清乳酸或丙氨酸水平持續升高,他們也沒(méi)有升高尿液中克雷布斯循環(huán)中間體的排泄量。 所有個(gè)體的尿液中均有一致且顯著(zhù)的 3-MGA 排泄,超過(guò)參考范圍極限的 2-15 倍,表明可能存在線(xiàn)粒體功能障礙。 據觀(guān)察,該生物標志物的濃度可能會(huì )在個(gè)體中波動(dòng)(#2, 29–109 [參考 < 12 μmol/mmol 肌酐];#6, 34–160;和 #12, 52–93 [參考 < 20] ),似乎與臨床狀況沒(méi)有直接關(guān)系。

對于每個(gè)人,經(jīng)過(guò)全外顯子基因檢測后都會(huì )生成一個(gè)包含四到六個(gè)候選基因的列表。 對于個(gè)人 #6,這些是 OBSCN (MIM 608616)、SCN4A (MIM 603967)、CEACAM20 和 CLPB; 以及個(gè)人 #9、CLVS2、PDZD7 (MIM 612971)、TMEM63C、COG7 (MIM 606978)、BAHCC1 和 CLPB。 除了作為唯一的重疊基因外,CLPB 還被認為是候選基因,因為線(xiàn)粒體靶向序列預測線(xiàn)粒體定位以及先前 3-MGA-uria 與線(xiàn)粒體功能障礙的關(guān)聯(lián)。 10 我們檢測到兩個(gè)雜合變體,c.1305_1307inv (p. 13)。 Glu435_Gly436delinsAspPro) 和 c.1937G>T (p.Gly646Val) 在 CLPB (RefSeq NM_030813.3) 的編碼區,用于個(gè)體 #6,而父母雙方對于兩個(gè)變異等位基因之一都是雜合的。 在個(gè)體 #9 中,鑒定并確認純合變體 c.1772C>T (p.Ala591Val) 在每個(gè)父母中都是雜合的。 鑒于這些發(fā)現,遺傳病、罕見(jiàn)病的致病基因鑒定基因檢測對另外 16 名與我們的發(fā)現隊列具有相同表型的受試者進(jìn)行了 CLPB 的整個(gè)編碼區的 Sanger 測序; 佳學(xué)基因在其中 12 個(gè)中發(fā)現了可能的致病性 CLPB 突變,所有這些突變都與常染色體隱性遺傳范式下的疾病分離(只要可能進(jìn)行測試)。

總的來(lái)說(shuō),我們在來(lái)自不同種族的九個(gè)獨立病例進(jìn)行分析,與疾病致病作用一致,在包含 5,036 個(gè)外顯子組的內部數據庫和公共數據庫中,所有變異要么不存在要么很少見(jiàn)(<0.1% MAF)。 最常見(jiàn)的變化,c.1222A>G (p.Arg408Gly),在 ExAC 瀏覽器中的 MAF 為 0.011%(在 22/122,848 個(gè)等位基因中檢測到,僅在雜合性中觀(guān)察到,從未在純合性中觀(guān)察到)。 預計無(wú)義和移碼突變會(huì )導致無(wú)義介導的 mRNA 衰變 (NMD)。 值得注意的是,每個(gè)受影響最嚴重的個(gè)體(#13 和#14)都是無(wú)義突變和錯義突變的復合雜合子。 由于父母無(wú)法進(jìn)行進(jìn)一步研究,我們無(wú)法確定這些無(wú)義突變是否映射到同一單倍型上。 然而,很容易推測復合雜合無(wú)義突變導致比錯義變異更嚴重的表型。 所有錯義突變都會(huì )影響在脊椎動(dòng)物和大多數細菌中進(jìn)化保守的氨基酸(圖 S4)。 此外,不同的預測程序(SIFT、PolyPhen、MutationTaster)11、12、13 預測所有錯義突變都會(huì )對蛋白質(zhì)功能產(chǎn)生有害影響,并可以定位到 CLPB 的功能域和 C 尾部。 疾病的嚴重程度與特定錯義突變的位置和性質(zhì)之間沒(méi)有明確的相關(guān)性。 本研究中 CLPB 的致病性突變已上傳到萊頓開(kāi)放變異數據庫(LOVD-CLPB 頁(yè)面)。

 

3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼如何幫助婚戀和二胎生育


這種疾病以常染色體隱性模式遺傳,這意味著(zhù)每個(gè)細胞中的基因拷貝都具有突變。具有常染色體隱性病癥的個(gè)體的父母每個(gè)攜帶一個(gè)突變基因的拷貝,但他們通常不顯示該病癥的體征和癥狀。
 

3-甲基戊烯二酸尿癥7型的數據庫代碼


根據《人的基因序列變化與人體疾病表征》,CLPB缺陷的數據庫代碼如下所述:

Disease Ontology  DOID:0081134
OMIM®  616271
OMIM Phenotypic Series  PS250950
MeSH D008661
MedGen  C4225393 CN228597

 

什么人要做3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測?


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(責任編輯:佳學(xué)基因)
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