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【佳學(xué)基因檢測】焦慮癥基因解碼基因檢測(Social anxiety disorder)

【佳學(xué)基因檢測】焦慮癥基因解碼基因檢測(Social anxiety disorder)。精神神經(jīng)系統異?;驒z測導讀:《焦慮癥基因解碼基因檢測》對于焦慮障礙(AD)遺傳學(xué)研究進(jìn)行了全面的研究。遺傳流行

佳學(xué)基因檢測】焦慮癥基因解碼基因檢測(Social anxiety disorder)

 

精神神經(jīng)系統異?;驒z測導讀:

《焦慮癥基因解碼基因檢測》對于焦慮障礙(AD)遺傳學(xué)研究進(jìn)行了全面的研究。遺傳流行病學(xué)研究報告了中等水平的家族聚集(比值比:4-6),遺傳性估計約為30-50%。孿生研究表明,焦慮癥(AD)的遺傳架構與它們的分類(lèi)不同構,彼此共享風(fēng)險因素。到目前為止,焦慮癥(AD)的連鎖和關(guān)聯(lián)研究產(chǎn)生了不確定的結果。焦慮癥(AD)的全基因組關(guān)聯(lián)研究可以提供對整個(gè)基因組普遍遺傳變異的無(wú)偏調查。鑒于超越當前診斷分類(lèi)的焦慮癥(AD)共同原因,將焦慮表型聚類(lèi)成更廣泛的組可能是鑒定焦慮癥(AD)易感基因座的有效方法。使用這種共享遺傳風(fēng)險因子,需要大型聯(lián)盟進(jìn)行焦慮癥(AD)全基因組關(guān)聯(lián)研究的薈萃分析。環(huán)境因素也對焦慮癥(AD)的原因做出了重大貢獻。盡管最近出現了基因與環(huán)境(G × E)相互作用的候選基因研究,但尚未進(jìn)行G × E相互作用的全基因組搜索。DNA的表觀(guān)遺傳修飾似乎對基因表達有重要影響,介導環(huán)境對疾病風(fēng)險的影響。鑒于G × E可能與表觀(guān)遺傳修飾相關(guān),全基因組G × E相互作用和甲基化的組合分析可能是尋找焦慮癥(AD)風(fēng)險變異體的替代方法。這種遺傳研究將使我們能夠在不久的將來(lái)利用更有效的策略預防和治療焦慮癥(AD)。

焦慮癥基因檢測導讀:

焦慮和恐懼是對威脅情況的正常情緒反應。在焦慮障礙(焦慮癥(AD))中,這些反應被夸大或延長(cháng),并干擾日常生活。主要的焦慮癥(AD)包括廣泛性焦慮障礙(廣泛性焦慮癥(GAD))、恐慌障礙(恐慌癥(PD))和恐懼癥(社交恐懼癥、廣場(chǎng)恐懼癥和特定恐懼癥)。焦慮癥(AD)是最常見(jiàn)的精神障礙之一,美國12個(gè)月的患病率估計為19.3%。在日本,任何焦慮癥(AD)的12個(gè)月患病率為4.8%。由于強迫癥(OCD)和創(chuàng )傷后應激障礙(PTSD)具有據稱(chēng)與焦慮癥(AD)不同的致病和神經(jīng)生物學(xué)特征,并且未被包括在DSM-5的焦慮癥(AD)診斷范疇中,因此《焦慮癥基因解碼基因檢測》不包括這些障礙。有關(guān)PTSD和OCD致病基因鑒定基因解碼,請佳學(xué)基因的其他相關(guān)文章。

焦慮癥(AD)是復雜的疾病,其原因源于基因和環(huán)境因素的組合。焦慮癥(AD)的遺傳基礎也得到了確立的動(dòng)物模型的支持。盡管動(dòng)物模型被認為是推進(jìn)基因解碼基因檢測對焦慮癥(AD)遺傳和神經(jīng)生物學(xué)基礎的基礎理解的重要工具,但《焦慮癥基因解碼基因檢測》將主要關(guān)注人類(lèi)研究?!渡窠?jīng)系統及精神心理狀態(tài)的基因解碼》主要討論DSM定義的分類(lèi)臨床綜合癥的發(fā)現。主要研究?jì)蓚€(gè)方面:(i)遺傳流行病學(xué);和(ii)遺傳分子研究。

焦慮癥發(fā)生的遺傳性分析

焦慮癥發(fā)生的遺傳性分析包括家族和孿生研究。家族研究比較患有該病癥(病例前驅?zhuān)┑挠H屬與健康對照組的疾病發(fā)病率。前者的親屬發(fā)病率更高,以相對風(fēng)險(RR)或比值比(OR)大于1.0的形式參數化,表明家族聚集。下一步依賴(lài)于領(lǐng)養研究(這對于焦慮癥(AD)不可用)或孿生研究,以區分遺傳因素和家族內環(huán)境作為聚集源。孿生研究比較孿生對之間疾病狀況的相似度,利用同卵(單卵雙生)孿生共享100%的基因,而異卵(雙卵雙生)孿生平均只共享50%的基因。一個(gè)常用的孿生相似度測量指標是先證者一致性,即受影響指數孿生的同胞中也受影響的比例。如果同卵孿生對的平均一致性高于異卵孿生對,這就是家族相似度存在遺傳成分的證據。有了更大的孿生樣本,還可以估計由遺傳因素效應引起的個(gè)體差異的比例(遺傳度)。對于具有顯著(zhù)遺傳度的疾病,進(jìn)行基因尋找(連鎖或關(guān)聯(lián))研究以確定哪些特定基因對風(fēng)險起貢獻。

2001年的一項大數據分析總結了現有家族和孿生研究對幾種成人焦慮癥(AD)個(gè)體或類(lèi)別的發(fā)現。這些結果表明,在所有焦慮癥(AD)中存在中等程度的家族聚集(OR = 4-6)和遺傳性(30-50%)。自那以后,進(jìn)行了更多的孿生研究,重點(diǎn)是共病或發(fā)展風(fēng)險的原因。佳學(xué)基因將參考該薈萃分析的結果,并增加來(lái)自最近研究的數據。

家族和孿生研究

恐慌癥/驚恐障礙(恐慌癥(PD)

正如Schumacher及其同事所述,19項受控家族研究的數據總體支持恐慌癥(PD)的家族聚集,一級親屬的相對風(fēng)險(FDR)范圍為3至17。其中有五項符合嚴格的納入標準,并在大數據分析中進(jìn)行了分析,結果顯示患有恐慌癥(PD)的先證者和FDR之間存在高度顯著(zhù)的關(guān)聯(lián)。五項研究的綜合OR為5.0(95%置信區間[CI]:3.0-8.2),基于恐慌癥(PD)先證者的1356個(gè)總FDR的未經(jīng)調整的聚合風(fēng)險為10.0%,而1187個(gè)對照親屬的聚合風(fēng)險為2.1%。此外,一項研究表明,與先證者早期恐慌癥(PD)相關(guān)的家族風(fēng)險更高。

大多數焦慮癥(AD),包括恐慌癥(PD),最大的成年孿生數據來(lái)源是基于人群的維吉尼亞成年孿生精神障礙和物質(zhì)使用研究(VATSPSUD)和越南時(shí)代孿生兄弟登記處(VET)注冊處。前者包括來(lái)自弗吉尼亞州的男性和女性同性和異性雙胞胎,約有9000名,而后者規模相當,但僅包含在越南戰爭期間服役的美國男性雙胞胎。這些樣本的大小允許使用結構方程模型來(lái)評估遺傳、共同家庭(共享)環(huán)境和個(gè)體特定(非共享)環(huán)境對恐慌癥(PD)易感性的相對貢獻。兩個(gè)樣本都報告MZ的一致性高于DZ,表明恐慌癥(PD)存在遺傳成分,與一些較小的孿生研究結果一致。VATSPSUD和VET研究估計恐慌癥(PD)的遺傳度在30至40%之間。其余的個(gè)體差異來(lái)源于孿生之間不共享的個(gè)體特定環(huán)境。此外,VATSPSUD未發(fā)現恐慌癥(PD)的遺傳風(fēng)險因素在男性和女性之間存在顯著(zhù)差異的證據。

廣泛性焦慮癥(GAD)

神精精神健康基因檢測的大數據分析包含了兩項已發(fā)表的廣泛性焦慮癥家族研究。這兩項研究都來(lái)自臨床上的先證者,支持GAD的家族聚集,并且兩者都顯示了先證者和他們的FDR之間廣泛性焦慮癥(GAD)的顯著(zhù)關(guān)聯(lián),綜合OR為6.08(95%CI:2.5-14.9)。 VATSPSUD和VET注冊處均通過(guò)孿生分析研究了擴展的廣泛性焦慮癥(GAD)綜合征,當兩個(gè)樣本的數據通過(guò)薈萃分析合并時(shí),總體遺傳度為31.6%(95%CI:24-39%)。

恐怖癥、恐懼癥

精神心理健良基因解碼進(jìn)行了一系列分析,研究了特定恐懼癥、社交恐懼癥和廣場(chǎng)恐懼癥及它們彼此之間以及與恐慌癥(PD)的關(guān)系?;蚪獯a基因檢測發(fā)現,在特定恐懼癥先證者的親屬中,特定恐懼癥的發(fā)病率較對照親屬更高(31%與9%),在社交恐懼癥先證者的親屬中,社交恐懼癥的發(fā)病率較對照親屬更高(16%與5%),在廣場(chǎng)恐懼癥先證者的親屬中,廣場(chǎng)恐懼癥的發(fā)病率也較對照親屬更高(10%與3%)。另一項家族研究報告稱(chēng),在廣場(chǎng)恐懼癥先證者的親屬中,廣場(chǎng)恐懼癥的發(fā)病率較對照親屬更高(11.6%與4.2%,OR = 3.0)。兩項社交恐懼癥的研究發(fā)現,家族聚集主要是廣泛性亞型。通過(guò)對家族研究進(jìn)行薈萃分析,發(fā)現先證者和FDR中的恐懼癥之間存在極顯著(zhù)的關(guān)聯(lián),綜合OR為4.07(95%CI:2.7-6.1)。

只有兩個(gè)大型的成年孿生樣本全面研究了成年人恐懼癥的遺傳學(xué)。VATSPSUD中的一系列分析研究了恐懼和恐懼障礙,發(fā)現孿生之間的相似程度主要是由遺傳因素決定的,跨廣場(chǎng)恐懼癥、社交恐懼癥和特定恐懼癥,遺傳因素解釋了它們之間的個(gè)體差異30至60%。在挪威公共衛生研究所孿生委員會(huì )(NIPHTP)的約1400名女性孿生研究中也報道了類(lèi)似的遺傳率估計。

精神系統疾病的阻斷策略研鄰家女孩對來(lái)自歐洲血統的 13 個(gè)隊列(總共 42 585 名受試者)進(jìn)行了社交焦慮的薈萃分析。對包括社交焦慮障礙 (社交焦慮癥(SAD)) 診斷在內的五項研究的薈萃分析表明,遺傳影響占方差的 27%,而 其余的幾乎可以用非共享環(huán)境因素(69%)來(lái)解釋。 對五項關(guān)于恐懼的雙胞胎研究和 10 項關(guān)于特定恐懼癥的雙胞胎研究進(jìn)行了薈萃分析??謶謥喰椭凶罡叩钠骄z傳力是動(dòng)物恐懼癥 (45%),而在特定恐懼癥中,最高的平均遺傳力是血液傷害注射恐懼癥 ( 33%)。 在這兩項研究中,表型的差異主要可以用遺傳和非共享環(huán)境影響來(lái)解釋。

不同形式焦慮癥所具有的共同的基因原因

大多數焦慮癥(AD)的家族研究報告了相對特異性的家族聚集,但雙生子研究并非如此。VATSPSUD樣本的研究發(fā)現,遺傳和環(huán)境因素在大多數焦慮癥(AD)以及其他常見(jiàn)的共病障礙(如抑郁癥)中,在更大或更小程度上是共享的。早先引用的雙生子研究使用多元建模來(lái)測試是否存在“恐懼傾向”的共同因素,從而增加了各種恐懼的負擔,并測試其是基因性的、環(huán)境性的還是兩者兼有。最適合的模型包含了所有受到檢驗的恐懼亞型的共同遺傳和非共享環(huán)境影響以及特定的疾病遺傳和非共享環(huán)境影響,共享基因方差的比例在不同的疾病和性別之間略有變化。與早先引用的NIPHTP研究類(lèi)似的發(fā)現,盡管他們發(fā)現了兩種不同的共性遺傳因素,不同程度地加載在各種恐懼亞型上。

來(lái)自VATSPSUD的幾項研究測試了焦慮癥(AD)之間或焦慮癥(AD)、MDD及相關(guān)表型之間的更廣泛的并存模型。其中一項分析檢查了幾個(gè)焦慮癥(AD)之間的關(guān)系:恐慌癥(PD)、廣泛性焦慮癥(GAD)、廣場(chǎng)恐懼、社交恐懼、動(dòng)物和情境特定恐懼。在最適合的模型中,兩個(gè)加性遺傳因素共同解釋了兩性的焦慮易感性遺傳影響,并且僅對廣場(chǎng)恐懼有明顯的疾病特異性遺傳風(fēng)險。第一個(gè)因子最強烈地加載在廣泛性焦慮癥(GAD)、恐慌癥(PD)和廣場(chǎng)恐懼上,而第二個(gè)主要加載在特定的恐懼上。社交恐懼是中間的,因為它受到兩個(gè)共同遺傳因素的影響。在NIPHTP中進(jìn)行的類(lèi)似分析確定了一個(gè)共同的遺傳因素(遺傳力為54%),該因素在恐慌癥(PD)、廣泛性焦慮癥(GAD)和特定恐懼(所有類(lèi)型)的癥狀之間解釋了大量的遺傳變異。只有特定的恐懼具有相當數量的疾病特異性遺傳效應。其他大型雙生子數據集的分析支持焦慮癥(AD)之間存在共同的遺傳易感性的假設。

焦慮癥的致病基因鑒定基因解碼:基因檢測和科學(xué)依據

候選基因關(guān)聯(lián)研究是一種尋找基因與疾病關(guān)聯(lián)的常用方法。該方法涉及研究是否存在某個(gè)特定基因的變異與患病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。以往的研究主要集中在針對5-羥色胺轉運體(5-HTT)和其他神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因,如芳香酶A(MAOA)和多巴胺受體(DRD2),以及其他與疾病發(fā)病機制有關(guān)的基因,如廣泛性焦慮癥(GAD)1和CCKAR。然而,這些研究結果不一致,這可能部分歸因于疾病的異質(zhì)性和樣本大小的限制。另外,多個(gè)關(guān)聯(lián)研究未能充分考慮到環(huán)境因素的作用。雖然一些早期的研究表明與特定環(huán)境因素的交互作用可能增加了特定基因的作用,但關(guān)聯(lián)研究的基因-環(huán)境交互作用方面的發(fā)現仍然不一致。這些因素共同限制了針對基因與焦慮癥(AD)關(guān)聯(lián)的關(guān)聯(lián)研究的有效性。

關(guān)聯(lián)研究允許測試特定基因或基因標記對表型的貢獻。它們可以采用無(wú)關(guān)個(gè)體的病例-對照比較或家庭內傳輸測試的形式。迄今為止,大多數與焦慮癥(AD)相關(guān)的關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)聚焦于候選基因,這些基因必須在進(jìn)行選擇時(shí)使用先驗知識,即從其在鏈接峰下的位置或與疾病發(fā)病生理學(xué)相關(guān)的生物功能。最廣泛研究的與焦慮癥(AD)相關(guān)的候選基因是神經(jīng)遞質(zhì)系統的基因(例如,5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨酸和多巴胺)或與應激反應相關(guān)的基因。在他們的綜述中,Maron等人總結了恐慌癥(PD)的350多個(gè)候選基因發(fā)現,得出結論,這些結果大多數仍然是不一致、否定或未明顯復制的。在恐慌癥(PD)中未能識別易感性位點(diǎn)可能是由于表型評估的差異、遺傳水平的異質(zhì)性以及小樣本研究缺乏動(dòng)力。McGrath等人對與焦慮癥(AD)或焦慮癥狀測量有關(guān)的候選基因研究進(jìn)行了系統評價(jià)。當限制病例數至少為200的研究時(shí),發(fā)現了65篇報告??只虐Y(PD)是最經(jīng)常研究的疾?。╪=30),而廣泛性焦慮癥(GAD)(n=4)、社交焦慮癥(SAD)(n=1)和特定恐懼癥(n=1)則較少研究。最常研究的三個(gè)基因是兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)、5-羥色胺轉運體(SLC6A4,也稱(chēng)為5-HTT)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子(BDNF)。最大的研究檢查了SLC6A4(1161例病例與1051例對照),沒(méi)有一致的證據表明5-HTTLPR啟動(dòng)子變異與其相關(guān)。即使包括考慮更廣泛的焦慮表型或焦慮癥狀的研究,也沒(méi)有發(fā)現重復的結果。由于我們對焦慮癥(AD)的發(fā)病機制知識有限,一個(gè)特定的候選基因與該疾病的因果關(guān)系的概率較低,因此單個(gè)研究中與候選基因的關(guān)聯(lián)很可能是假陽(yáng)性。此外,人們認為大多數復雜疾病是高度多基因的,這些疾病的常見(jiàn)變異預計具有適度的效應大小。因此,需要比以前研究中進(jìn)行的樣本量更大才能檢測到可靠的結果。

全基因組關(guān)聯(lián)研究

與候選基因研究需要先驗知識進(jìn)行基因選擇不同,全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)提供了對整個(gè)基因組中常見(jiàn)遺傳變異的無(wú)偏調查。最近的焦慮癥(AD) GWAS匯總在表2中。第一個(gè)焦慮癥(AD) GWAS是在日本人群中進(jìn)行的,包括200個(gè)恐慌癥(PD)患者和200個(gè)對照,報告了幾個(gè)可能的新易感基因座位于恐慌癥(PD)。然而,一個(gè)更大樣本的跟進(jìn)研究未能顯示這些基因與恐慌癥(PD)之間的任何顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。33隨后進(jìn)行了組合的兩個(gè)日本恐慌癥(PD)數據的元分析和復制(1147例vs 2578例對照),但沒(méi)有發(fā)現全基因組的顯著(zhù)性。35為了確定具有適度效應的關(guān)聯(lián)單核苷酸多態(tài)性(SNP),我們還使用日本恐慌癥(PD) GWAS數據進(jìn)行了通路分析。41結果發(fā)現,與恐慌癥(PD)(P=2.50×10-4,OR=1.5)顯著(zhù)相關(guān)的是免疫相關(guān)途徑和HLA-DRB1*13:02。Erhardt等人在三個(gè)德國樣本(共909例恐慌癥(PD) vs 915例對照)中進(jìn)行了恐慌癥(PD)的GWAS,并報告了位于12q24.3的TMEM132D中的兩個(gè)相關(guān)SNP。34 恐慌癥(PD)的風(fēng)險基因型與前額葉皮質(zhì)中更高的TMEM132D mRNA表達水平相關(guān)。他們還證明,使用極端特質(zhì)焦慮的小鼠模型,TMEM132D與焦慮相關(guān)的行為相關(guān)。隨后使用Panic Disorder International Consortium的較大樣本對TMEM132D基因和恐慌癥(PD)的風(fēng)險變異進(jìn)行遺傳復制研究,發(fā)現了全基因組的顯著(zhù)復制(1670例vs 2266例對照)。42只有一項日本的全基因組拷貝數變異(CNV)研究涉及恐慌癥(PD)。36發(fā)現16p11.2區域的常見(jiàn)復制與恐慌癥(PD)有顯著(zhù)關(guān)聯(lián),該區域位于與自閉癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)的罕見(jiàn)大型CNV附近。值得注意的是,這些分析中沒(méi)有發(fā)現與先前報道的候選基因重疊的情況,因此這些結果需要在獨立的、充分動(dòng)力的樣本中進(jìn)行復制。

其他焦慮障礙表型方面,Hettema等人研究了焦慮相關(guān)表型樣本中的候選基因關(guān)聯(lián),其中候選基因是從小鼠和人類(lèi)的全基因組焦慮相關(guān)遺傳數據中選擇的。結果表明,PPARGC1A基因,一種參與正常能量消耗和代謝狀況的轉錄激活因子,與焦慮有顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。Trzaskowski等人在2810名兒童中進(jìn)行了焦慮相關(guān)行為的GWAS(包括負面認知、負面情緒、恐懼、社交焦慮和焦慮綜合癥狀),并在另外4804名兒童中進(jìn)行了復制研究。雖然沒(méi)有發(fā)現全基因組顯著(zhù)的結果,但普通變異所捕獲的平均遺傳度估計為10%,遠低于先前的孿生研究中報告的遺傳度。Walter等人對歐洲后裔的11127名個(gè)體進(jìn)行了特定恐懼的GWAS,盡管樣本量很大,但沒(méi)有獲得全基因組顯著(zhù)的結果。最近,多基因得分分析受到了廣泛關(guān)注,用于評估分布在許多獨立位點(diǎn)上的標記的小效應的解釋能力。在其研究中,使用自由度較寬松的P值閾值(即P值<0.5)計算的多基因風(fēng)險得分與特定恐懼無(wú)關(guān)。Schosser等人對歐洲后裔的1522名MDD患者進(jìn)行了共同發(fā)生的焦慮的GWAS研究。盡管他們發(fā)現了一些暗示性關(guān)聯(lián),但他們的結果表明,沒(méi)有與焦慮性抑郁強相關(guān)的常見(jiàn)變異。

建立穩健的焦慮癥(AD)易感性變異體存在兩個(gè)主要挑戰:(i)樣本容量較??;和(ii)表型異質(zhì)性。如上所述,焦慮癥(AD)遺傳研究中的典型樣本大小不足以支持強有力的統計推斷。使用相同的效應大?。∣R=1.2)、等位基因頻率(0.5)和P值閾值(5×10^-8),統計學(xué)功效分析表明,至少需要5000個(gè)病例和5000個(gè)對照組才能獲得80%的功效。關(guān)于表型異質(zhì)性,目前焦慮癥(AD)定義之間的界限并不清晰。此外,標準的病例-對照基因關(guān)聯(lián)研究集中在比較符合特定障礙標準和不符合標準的個(gè)體的等位基因頻率的分類(lèi)特征上。雙生子研究表明,焦慮癥(AD)表現出強烈的終身共病性,部分原因是它們之間存在共享遺傳風(fēng)險因素。因此,將注意力集中在具有共享遺傳風(fēng)險因素的障礙簇上而不是單個(gè)焦慮癥(AD)上將是有效的。例如,我們的研究小組使用因子分數,將多變量分析的信息結合起來(lái),進(jìn)行焦慮癥(AD)的GWAS。雖然在SNP水平上沒(méi)有發(fā)現任何基因組學(xué)顯著(zhù)的關(guān)聯(lián),但基于基因和通路的分析表明焦慮癥(AD)存在幾個(gè)易感性位點(diǎn)。通過(guò)協(xié)調地研究焦慮癥(AD)表型以及使用互補方法(例如基于基因和通路的方法),可以成為鑒定焦慮癥(AD)潛在遺傳位點(diǎn)的有力策略。

為了增加樣本量,幾個(gè)國際研究合作組織已經(jīng)成立,旨在研究廣泛的焦慮癥遺傳學(xué),類(lèi)似于其他精神障礙的精神病遺傳學(xué)聯(lián)盟的工作。我們的研究小組現在正在領(lǐng)導一項GWAS元分析,使用來(lái)自美國、歐洲和澳大利亞的七個(gè)獨立樣本的數據,近20,000個(gè)被試,使用定量焦慮因子分數來(lái)發(fā)現共同遺傳風(fēng)險的新基因,從原理上增加了檢測小效應基因的統計功效。該研究已經(jīng)初步確定了兩個(gè)包含潛在新的焦慮癥(AD)風(fēng)險基因的染色體區域的基因組范圍關(guān)聯(lián):一個(gè)非編碼RNA位點(diǎn)LOC152225位于3q12.3和CAMKMT基因位于2p21,還有幾個(gè)區域顯示了提示性關(guān)聯(lián)(未發(fā)表)。在更大的研究中的復制將決定這些或其他新基因是否在易感性焦慮癥(AD)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

基因×環(huán)境相互作用

雖然已經(jīng)進(jìn)行了幾次關(guān)于常見(jiàn)精神障礙的GWAS的大型元分析,例如MDD,但很難確定這些障礙的常見(jiàn)變體的主要作用。因此,需要采用其他方法,例如基因×環(huán)境(G×E)互作分析,來(lái)了解這些障礙的發(fā)病機制。候選基因的G×E互作研究已經(jīng)開(kāi)始出現,但這仍然是焦慮癥(AD)遺傳研究中未被充分利用的策略。類(lèi)似于上面審查的候選基因研究,G×E研究主要集中于預測焦慮癥(AD)的5-羥色胺、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸(例如CRHR1)和神經(jīng)營(yíng)養因子系統(例如BDNF)等系統。與環(huán)境有關(guān)的最廣泛研究的基因是5-羥色胺轉運體(SLC6A4,其功能啟動(dòng)子長(cháng)度多態(tài)性5-HTTLPR)。Gunthert等人和Stein等人報告稱(chēng),短型變異體修飾了目前的日常壓力或先前的童年虐待對焦慮敏感性的影響,這可能是焦慮癥(AD)的潛在內部表型。相反,Klauke等人和Laucht等人報告稱(chēng),長(cháng)等位基因純合子在童年虐待或家庭逆境中顯示出更高的焦慮敏感性和焦慮癥(AD)率,分別。Gatt等人在374名健康的歐洲受試者中研究了BDNF基因和早期生活應激(ELS)暴露對抑郁和焦慮的相互作用。他們發(fā)現,BDNF Met攜帶者通過(guò)海馬灰質(zhì)減少預測更高的抑郁,而B(niǎo)DNF Val純合子具體貢獻于高度的焦慮。HPA軸中的候選基因對于研究G×E互作也是很有前途的。然而,大部分以前的研究都是在抑郁癥和創(chuàng )傷后應激障礙中研究HPA功能和ELS之間的相互作用,而沒(méi)有分析其他焦慮癥(AD)表型。

到目前為止,G × E研究集中在有限數量的基因中的一小部分主要功能性候選標記上。因此,對整個(gè)基因組進(jìn)行系統的G × E相互作用搜索至關(guān)重要。然而,盡管存在全基因組基因分型方法,但尚未進(jìn)行針對包括焦慮癥(AD)在內的常見(jiàn)精神障礙的G × E的全基因組搜索。兩個(gè)主要考慮因素是:(i)樣本大??;和(ii)環(huán)境評估。由于檢測G × E相互作用的統計功效低于直接障礙-基因型關(guān)聯(lián)的統計功效,因此需要大樣本。據估計,需要樣本量達到10,000才能在全基因組水平上檢測到中等強度的G × E。其次,需要考慮環(huán)境變量的評估質(zhì)量。在大多數情況下,生活事件通常作為環(huán)境變量進(jìn)行評估,但壓力因素的定義不一致。有收斂證據表明,累積以及特定的生活事件(例如,威脅、人際關(guān)系和健康相關(guān)事件在成年期,以及童年時(shí)期的虐待或失去/分離經(jīng)歷)對焦慮癥(AD)的發(fā)病有重大影響。因此,在未來(lái)焦慮癥(AD)的全基因組G × E研究的設計中,更精確地概念化和操作化“環(huán)境”或“候選壓力因素”是非常重要的。

表觀(guān)遺傳學(xué)

表觀(guān)遺傳學(xué)是一個(gè)最近備受關(guān)注的生物學(xué)領(lǐng)域。術(shù)語(yǔ)“表觀(guān)遺傳學(xué)”現在通常被理解為指基因表達和染色質(zhì)結構的潛在遺傳和功能相關(guān)修飾,而不伴隨遺傳序列的變化。DNA甲基化是表觀(guān)遺傳修飾的主要形式之一,發(fā)生在胞嘧啶殘基的五個(gè)碳位置。甲基化的胞嘧啶殘基通常會(huì )抑制基因表達,干擾轉錄因子的結合或招募甲基化的DNA結合因子。這些機制被認為可能是環(huán)境因素響應的可能介導者,因此可能在精神障礙,包括焦慮癥(AD)的發(fā)病中扮演一定的角色。

與G × E研究類(lèi)似,先前在焦慮癥(AD)中對甲基化改變的研究主要集中在候選基因上,這些基因被認為涉及應激反應、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)可塑性。最近在社交焦慮癥(SAD)患者中進(jìn)行的一項研究報告了社交焦慮癥(SAD)與催產(chǎn)素受體(OXTR)基因低甲基化之間的關(guān)聯(lián)。催產(chǎn)素和OXTR對社會(huì )行為和認知有影響。OXTR甲基化降低不僅與社交焦慮癥(SAD)的分類(lèi)表型相關(guān),還與增加的社交恐懼量表和社交互動(dòng)焦慮量表得分相關(guān)。在恐慌癥(PD)患者中,候選基因谷氨酸脫羧酶1(廣泛性焦慮癥(GAD)1)的甲基化改變也被報道。廣泛性焦慮癥(GAD)1編碼谷氨酸脫羧酶廣泛性焦慮癥(GAD)67亞型,這是腦中從谷氨酸合成GABA的速率限制酶。與對照組相比,恐慌癥(PD)患者的廣泛性焦慮癥(GAD)1啟動(dòng)子和內含子2區域的CpG位點(diǎn)發(fā)現低甲基化。有趣的是,廣泛性焦慮癥(GAD)1在以前的幾項研究中已顯示與焦慮癥(AD)的遺傳相關(guān)性。另一項初步研究還表明,在女性恐慌癥(PD)患者的啟動(dòng)子和外顯子/內含子1的CpG位點(diǎn)中,MAOA的甲基化水平顯著(zhù)降低,并且負面生活事件與較低的甲基化水平相關(guān)。先前的薈萃分析也支持MAOA在恐慌癥(PD)中的作用。與高水平焦慮有關(guān)的5-羥色胺轉運體(5-HTT或SLC6A4)已被用于研究患有焦慮障礙的兒童在認知行為療法前后的甲基化。SLC6A4甲基化變化與對心理治療的反應有關(guān),響應者發(fā)現增加了SLC6A4甲基化。 另一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)轉運體-去甲腎上腺素轉運體(NET),也稱(chēng)為溶質(zhì)載體家族6成員2(SLC6A2),也被認為是焦慮癥的重要候選基因之一。根據對帕金森病和高血壓患者的研究,NET啟動(dòng)子區域中的DNA高甲基化通過(guò)結合與甲基化相關(guān)的抑制性轉錄因子MeCP2,導致NET基因沉默。另一方面,在帕金森病和抑郁癥患者的另一項初步研究中,否認了SLC6A2啟動(dòng)子甲基化在患者中的顯著(zhù)變化。需要更大規模的研究以確定NET基因甲基化在焦慮癥中的作用。

由于人類(lèi)關(guān)于焦慮癥(AD)的表觀(guān)遺傳研究數量有限,因此我們可以從動(dòng)物模型中獲取指導,以指導未來(lái)的研究。在動(dòng)物模型中,甲基化與“焦慮”本身之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)得到很好的證明。表3列出了先前的研究,這些研究檢查了通過(guò)干預來(lái)研究動(dòng)物模型中甲基化效應,并發(fā)現其與焦慮有關(guān)的結果。在成年后,尤其是早期逆境,壓力事件被認為增加焦慮的風(fēng)險。壓力會(huì )激活多個(gè)神經(jīng)環(huán)路,特別是HPA軸?;谶@樣一種假設,即這些基因的甲基化改變介導了壓力的生物學(xué)效應,一些與HPA軸相關(guān)的基因,如促腎上腺皮質(zhì)釋放激素(CRF)、精氨酸加壓素(AVP)、前促黑激素(POMC)、糖皮質(zhì)激素受體(GR,NR3C1)和FK506結合蛋白5(FKBP5),已成為研究的目標。以前的研究表明,這些基因的甲基化變化會(huì )上調HPA軸并增加焦慮癥狀(表3)。其中之一的基因NR3C1在人類(lèi)中也進(jìn)行了充分的研究,其高甲基化已被報告與早期逆境有關(guān)。FKBP5的內含子7的甲基化下調在人類(lèi)中也與童年逆境有關(guān)。這些研究表明,由于過(guò)度壓力引起的HPA軸失調可能通過(guò)DNA甲基化變化導致焦慮。神經(jīng)傳遞和神經(jīng)可塑性也被認為與引起焦慮的壓力反應有關(guān)。特別是BDNF和SLC6A4基因已在許多研究中得到研究。BDNF的啟動(dòng)子/外顯子IV的高甲基化被認為與神經(jīng)可塑性有關(guān),并在調節應激反應中發(fā)揮作用,已被報道與焦慮相關(guān)的自殺行為的MDD患者。SLC6A4的甲基化增加也顯示與早期逆境有關(guān)。

近期的全基因組研究方法使我們可以超越研究候選基因,研究DNA甲基化模式。全基因組甲基化研究已經(jīng)鑒定了一些新的與焦慮相關(guān)的候選基因,如BCL11A、JAG1和MBP。全局DNA甲基化改變也在焦慮表型的個(gè)體中被報道。Murphy等人報告了焦慮患者的全局DNA甲基化水平顯著(zhù)高于對照組。盡管需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定焦慮癥(AD)的病理機制,但DNA甲基化的改變有可能在病因學(xué)上扮演重要的角色,作為環(huán)境因素(如早期壓力)的介質(zhì)。

焦慮癥的基因檢測前沿研究總結

總體而言,遺傳流行病學(xué)研究支持成人焦慮癥(AD)存在中等程度的家族聚集(OR為4-6)。這種家族風(fēng)險的來(lái)源主要是基因遺傳,其遺傳度約為30-50%。孿生研究表明焦慮癥(AD)似乎不會(huì )“遺傳純度高”,也就是說(shuō),它們的基因結構與其癥狀表現和分類(lèi)不同,相互之間共享遺傳風(fēng)險因素,這有助于解釋它們的共病模式。焦慮癥(AD)的連鎖和候選基因研究產(chǎn)生了不一致的結果,少數GWAS研究至今未達到全基因組顯著(zhù)性水平。這意味著(zhù)大量具有小效應的基因,而不是少量中等到大效應的基因,解釋了這些表型的遺傳度。這與通過(guò)GWAS對大多數常見(jiàn)醫學(xué)疾病所獲得的知識相一致。因此,需要使用非常大的、有良好特征的樣本,并由大型聯(lián)盟進(jìn)行更大的元分析,才能得出明確的結果。

當前遺傳學(xué)研究的一個(gè)限制在于采用病例對照比較的方法。在病例對照關(guān)聯(lián)研究中,常見(jiàn)疾病如焦慮癥的診斷標準往往被設定在一個(gè)任意的閾值之上或之下。此外,健康對照樣本可能包括一些具有焦慮癥表型的個(gè)體,這可能會(huì )降低統計功效。如果GWAS表明多個(gè)基因的微小效應影響這些疾病,則說(shuō)明它們的遺傳負擔是定量分布的,而不是定性分布的。因此,通過(guò)定量地研究整個(gè)分布,而不是將同一分布分成病例和對照,可以更加增強統計功效。此外,先前的研究表明,焦慮癥與MDD存在強烈的終身并存,部分原因是它們之間存在共享的遺傳風(fēng)險因素。先前的GWAS報告稱(chēng),抑郁癥的遺傳分數與焦慮癥顯著(zhù)相關(guān),這表明存在影響抑郁癥和焦慮癥的共同遺傳位點(diǎn)。因此,提高統計功效的一種方法是研究大量非臨床人群,并使用焦慮癥(AD)和MDD的定量因子分數進(jìn)行測量。

最近,已經(jīng)出現了一些替代方法,例如G × E交互作用和表觀(guān)遺傳分析,用于發(fā)現傳統GWAS可能會(huì )錯過(guò)的焦慮癥(AD)易感位點(diǎn)。與GWAS類(lèi)似,對G × E交互作用的系統搜索可能比G × E候選基因研究更加有效。DNA表觀(guān)遺傳修飾似乎對基因表達具有重要影響,從而介導環(huán)境因素對疾病風(fēng)險的影響。人類(lèi)和動(dòng)物研究表明,早期逆境會(huì )對壓力反應產(chǎn)生長(cháng)期影響。鑒于G × E可能與表觀(guān)遺傳修飾有關(guān),盡管難以進(jìn)行,但進(jìn)行基因組范圍的G × E交互作用和甲基化分析的組合可能是發(fā)現焦慮癥(AD)新易感位點(diǎn)最有效的策略。這些遺傳研究將使我們能夠在不久的將來(lái)利用更有效的策略預防和治療焦慮癥(AD)。

 

(責任編輯:佳學(xué)基因)
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