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【佳學(xué)基因檢測】用于預測2型糖尿病風(fēng)險的全基因組多基因評分模型

【佳學(xué)基因檢測】用于預測2型糖尿病風(fēng)險的全基因組多基因評分模型。疾病風(fēng)險基因檢測導讀:多基因風(fēng)險評分 (PRS) 已被證明可以預測疾病風(fēng)險,例如 2 型糖尿病 (T2D)。 然而,現有關(guān)于 T2D 遺

佳學(xué)基因檢測】用于預測2型糖尿病風(fēng)險的全基因組多基因評分模型


疾病風(fēng)險基因檢測導讀:


多基因風(fēng)險評分 (PRS) 已被證明可以預測疾病風(fēng)險,例如 2 型糖尿病 (T2D)。 然而,現有關(guān)于 T2D 遺傳預測的研究?jì)H具有有限的預測能力。 為了進(jìn)一步提高多基因風(fēng)險評分 (PRS) 在識別 T2D 高風(fēng)險個(gè)體方面的預測能力,糖尿病風(fēng)險基因檢測提出了一種新的三步過(guò)濾程序,旨在將真正具有預測性的單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 納入多基因風(fēng)險評分 (PRS) 模型,并避免無(wú)法預測的單核苷酸多態(tài)性。 首先,佳學(xué)基因根據來(lái)自大規模全基因組關(guān)聯(lián)研究的邊際關(guān)聯(lián) p 值 (p5׋10−2) 篩選 SNP。 其次,將連鎖不平衡 (LD) 修剪閾值 (r2) 設置為 0.2、0.4、0.6 和 0.8。 第三,將 p 值閾值設置為 510−2、510−4、510−6 和 510−8。 然后,構建并測試了通過(guò) PRSice-2 軟件在英國生物銀行 (UKB) 測試數據集中的 182,422 個(gè)人中獲得的多個(gè)候選 PRS 模型。 根據 UKB 驗證數據集 (n = 274,029) 驗證了從測試過(guò)程中選擇的最佳 PRS 模型在識別高 T2D 風(fēng)險個(gè)體方面的預測能力。 通過(guò)調整后的受試者工作特征曲線(xiàn)下面積(AUC)評估PRS模型的預測精度,表明佳學(xué)基因的PRS模型具有良好的預測性能[AUC = 0.795,95%置信區間(CI):(0.790,0.800)]。 具體而言,佳學(xué)基因的 PRS 模型分別確定了 30%、12% 和 7% 的人群患 T2D 的風(fēng)險分別超過(guò)五倍、六倍和七倍。 調整性別、年齡、身體測量值和臨床因素后,AUC 增加到 0.901 [95% CI:(0.897,0.904)]。 因此,佳學(xué)基因的 PRS 模型可用于人群水平的預防性 T2D 篩查。

糖尿病疾病風(fēng)險基因檢測介紹


2 型糖尿病 (T2D) 是一個(gè)全球性的公共衛生問(wèn)題。 識別 T2D 高危人群以進(jìn)行早期靶向檢測、預防和干預具有重要的公共衛生意義。 除了眾所周知的行為和環(huán)境因素外,T2D 還具有很強的遺傳成分。 全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 已成功識別出許多賦予 T2D 易感性的常見(jiàn)遺傳變異。 然而,GWAS 發(fā)現的所有這些常見(jiàn)遺傳變異只能占總遺傳力的一小部分,從而導致預測能力低下。 多基因風(fēng)險評分 (PRS) 匯總了許多常見(jiàn)單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 的信息,這些信息根據從大規模發(fā)現 GWAS 獲得的效應大小進(jìn)行加權,已被用于預測 T2D 風(fēng)險。 PRS 有望具有更好的預測能力,并有可能提高 T2D 風(fēng)險評估的性能。

構建 PRS 最常用的方法稱(chēng)為聚類(lèi)和閾值化 (C + T) [或修剪和閾值化 (P + T)] 方法,它應用兩個(gè)過(guò)濾步驟。 為了保留彼此弱相關(guān)的 SNP,它首先通過(guò)使用連鎖不平衡 (LD) 驅動(dòng)的聚集過(guò)程在 SNP 周?chē)纬蓤F塊。 每個(gè)聚類(lèi)包含索引 SNP 的 250 kb 以?xún)鹊乃?SNP,LD 的程度由提供的成對相關(guān)性 (r2) 確定。 然后,它會(huì )刪除從疾病相關(guān) GWAS 中獲得的 p 值大于給定閾值的 SNP。 C+T被認為是生成PRS最直觀(guān)、最簡(jiǎn)單的方法。 有兩種常見(jiàn)的軟件程序(即 PLINK 和 PRSice)可用于實(shí)現 C + T 方法。 最近,Choi 等人開(kāi)發(fā)了一種新軟件 PRSice-2,該軟件被證明比其他 PRS 軟件計算效率更高、可擴展性更高,同時(shí)保持了相當的預測能力。

一些研究人員嘗試構建基于 C + T 方法的 PRS 模型,用于通過(guò) PLINK 或 PRSice 軟件預測 T2D 風(fēng)險。 最早的 PRS 模型僅評估了 6,078 名個(gè)體中已發(fā)表的易患 T2D 的三種變體的綜合風(fēng)險。 他們的 PRS 模型的接受者操作特征曲線(xiàn) (AUC) 下的面積為 0.571。 此后,其他研究人員嘗試了各種策略來(lái)提高 PRS 模型的預測能力,包括增加 SNP 的數量、調整性別和年齡、一些物理測量 [例如體重指數 (BMI)、舒張壓 (DBP) 和收縮壓 (SBP)] 和臨床因素 [例如,甘油三酯水平 (TL)、葡萄糖水平 (GL) 和膽固醇水平 (CL)]。 這些改進(jìn)的 PRS 模型的 AUC 有一定程度的增加(范圍從 0.600 到 0.800)。 但是,仍然存在一些限制。 首先,他們的樣本量并不大(范圍從 2,776 到 39,117)。 其次,他們只考慮了少數通過(guò)“GWAS 顯著(zhù)變異”推導策略(p≤‹1׋10−8 和 r2 < 0.2)的 SNP(范圍從 3 到 1,000),這過(guò)于嚴格,可能會(huì )錯過(guò) 預測性 SNP。 Amit 等人構建了跨全基因組的 PRS 模型,最終包括來(lái)自英國生物銀行 (UKB) 項目的總共 409,258 個(gè)個(gè)體和 6,917,436 個(gè) SNP。 在針對年齡、性別和祖先的前四個(gè)主要成分進(jìn)行調整后,AUC 為 0.730。 該策略在預測精度上略有提升; 但是計算量相對較大。

為了進(jìn)一步探索 PRS 模型在識別 T2D 高危個(gè)體方面的預測能力,基因解碼提出了一種新策略,通過(guò)以下三步過(guò)濾程序構建 PRS 模型,以考慮信號和噪聲之間的統計折衷。 首先,基因解碼沒(méi)有在整個(gè)基因組中包含 SNP,而是通過(guò)寬松的顯著(zhù)性閾值 (p≤‹5׋10−2) 從大規模 GWAS 中包含的大量 SNP 中選擇了一個(gè) SNP 子集。 其次,根據 Khera 等人,佳學(xué)基因將 r2 設置為等于 0.2、0.4、0.6 和 0.8 作為候選 LD 修剪閾值。第三,疾病風(fēng)險基因檢測將 p 值閾值設置為 5׋10−2、5׋10−4、5׋10 −6,和 5׋10−8。 將上述閾值應用于 GWAS 匯總數據后,基于目標樣本中的 PRSice-2 軟件生成了總共 16 個(gè)候選 PRS 模型。 基因解碼使用 UKB 測試數據集 (n = 182,422) 進(jìn)行了測試,以避免模型過(guò)度擬合問(wèn)題。最后,基因解碼在一組候選 PRS 模型中選擇了最佳預測 PRS 模型,并在 UKB 驗證數據集(n = 262,751)中對其進(jìn)行了評估。 糖尿病風(fēng)險基因檢測還考慮了非遺傳風(fēng)險因素,包括性別、年齡、身體測量值和臨床因素,以進(jìn)一步提高預測準確性。 實(shí)際數據分析表明,佳學(xué)基因的 PRS 模型優(yōu)于以前的 T2D 預測模型。

(責任編輯:佳學(xué)基因)
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