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【佳學(xué)基因檢測】HER-2擴增陽(yáng)性晚期胃食管結合部癌患者通過(guò)AK104/卡多尼單抗(PD-1/CTLA-4雙特異性)聯(lián)合化療獲得完全緩解

【佳學(xué)基因檢測】HER-2擴增陽(yáng)性晚期胃食管結合部癌患者通過(guò)AK104/卡多尼單抗(PD-1/CTLA-4雙特異性)聯(lián)合化療獲得完全緩解。胃癌靶向藥物導讀:HER-2陽(yáng)性晚期胃食管結合部癌患者接受PD-1/CTLA-4雙

佳學(xué)基因檢測】HER-2擴增陽(yáng)性晚期胃食管結合部癌患者通過(guò)AK104/卡多尼單抗(PD-1/CTLA-4雙特異性)聯(lián)合化療獲得完全緩解

胃癌靶向藥物導讀:

HER-2陽(yáng)性晚期胃食管結合部癌患者接受PD-1/CTLA-4雙特異性免疫治療聯(lián)合化療,獲得完全緩解。 它為 HER-2 陽(yáng)性患者提供了一種新穎、高度特異性和高效的治療選擇。 當曲妥珠單抗不可行時(shí),它的使用應被視為一種新的治療方法。 目前,基因解碼指導下的腫瘤靶向藥物治療正在努力克服這種阻力。

胃癌靶向藥物基因檢測及其治療共識性知識介紹:

HER-2 是晚期胃癌 (G) 或胃食管結合部 (GEJ) 癌最突出的治療靶點(diǎn)。 自 2010 年以來(lái),抗 HER2 抗體曲妥珠單抗聯(lián)合化療已成為 HER-2 陽(yáng)性胃癌 (G) 或胃食管結合部 (GEJ) 癌的標準一線(xiàn)治療。 同時(shí)結合兩個(gè)不同 HER-2 表位 (KN026) 的新型雙特異性抗體的開(kāi)發(fā)以及具有旁觀(guān)者效應的抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC,例如 T-DM1 和 DS8201 和 RC48)的使用正在提供新的工具來(lái) 對抗 HER-2 陽(yáng)性晚期癌癥的異質(zhì)性。 佳學(xué)基因所收集的靶向藥物基因檢測已經(jīng)證實(shí),抗 HER-2 效應涉及抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒性,免疫機制優(yōu)于細胞內信號傳導。 免疫療法在抗腫瘤藥物領(lǐng)域發(fā)揮著(zhù)越來(lái)越重要的作用,并取得了相當大的臨床成功。 在HER-2陰性晚期胃癌治療過(guò)程中,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(natriculumab/sintilimab)聯(lián)合化療相比單純化療晚期胃癌 (G) 或胃食管結合部 (GEJ) 癌的一線(xiàn)治療取得了總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展 生存(PFS)的好處。 近期KEYNOTE-811試驗的陽(yáng)性結果表明,可以更好地了解抗HER-2療法的免疫效應,并闡明免疫療法與抗HER2療法聯(lián)合治療的有效性。 FDA 推薦了這種免疫靶向和化療的組合。 目前,沒(méi)有排除靶向藥物的治療 HER-2 擴增陽(yáng)性的方案。 佳學(xué)基因腫瘤精準用藥基因檢測850病案集收集了一例免疫檢查點(diǎn)抑制聯(lián)合化療治療患者的病例。

胃癌靶向藥物治療基因檢測案例介紹

42歲男性,無(wú)明確誘因,2020年7月出現進(jìn)食障礙。進(jìn)食干硬食物癥狀加重,伴左上腹陣發(fā)隱痛,無(wú)胸悶或胸痛,無(wú)惡心 及嘔吐,無(wú)嘔血及黑便,無(wú)發(fā)熱及寒戰等不適。 無(wú)自身免疫病史,無(wú)肺炎、間質(zhì)性肺病,無(wú)慢性阻塞性肺?。–OPD),不量乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV),人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)攜帶者,近期未接種疫苗。 2020年8月13日到佳學(xué)基因靶向藥物基因檢測當地合作醫院就診,胃鏡顯示食管下段、賁門(mén)、賁門(mén)管腔變窄,允許胃鏡通過(guò)。 賁門(mén)有一個(gè)巨大的潰瘍。 底部的結核參差不齊,上面覆蓋著(zhù)泥土苔蘚(圖 1A、B)。 活檢病理:低分化腺癌(圖1C)。 患者于2020年8月17日到佳學(xué)基因合作醫院進(jìn)一步診治。 頸胸腹盆腔增強CT示:賁門(mén)癌累及食管及胃小彎,多發(fā)淋巴結轉移; 左肺上葉轉移; 肝轉移(圖 1D-F)。 Eastern Oncology Collaborative Group (EOCG): 1、患者經(jīng)濟基礎較差,但作為家庭的經(jīng)濟支柱,患者及家屬有強烈的治療意愿。
 

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圖1:開(kāi)始治療前的基線(xiàn)影像。 (A, B) 胃鏡檢查顯示食管下段、賁門(mén)和賁門(mén)管腔變窄。 賁門(mén)有一個(gè)巨大的潰瘍。 底部的結核參差不齊,上面覆蓋著(zhù)泥土苔蘚。 (C) 蘇木精和曙紅 (H&E):低分化腺癌賁門(mén)(H&E,原始放大倍數 ×100)。 (D–F) 在原發(fā)性 GEJ 癌和肝轉移、肺轉移和多發(fā)淋巴結轉移中拍攝的計算機斷層掃描 (CT)。

與患者溝通并綜合考慮后,患者要求參加“AK104(PD-1/CTLA-4雙特異性抗體)的開(kāi)放性研究”。 HER-2 狀態(tài)未知或結果陰性的患者可納入該組。 他在入學(xué)時(shí)沒(méi)有接受 HER-2 和 PD-L1 測試。 AK104 + mXELOX/q14d 的六個(gè)周期(AK104 6 mg/kg d1+奧沙利鉑 85 mg/m2 d1 + 卡培他濱 1,000 mg/m2 d1–10/Q14d)于 2020 年 8 月 27 日開(kāi)始。部分反應 (PR) 通過(guò) CT 評估 經(jīng)過(guò)三個(gè)和六個(gè)周期的治療(原發(fā)灶和肝肺轉移灶明顯減少)。 第六個(gè)療程后,患者出現乏力、活動(dòng)后氣喘、心慌、咳嗽、痰多、口干、食欲不振等癥狀。 2020 年 11 月 15 日,進(jìn)行了一般痰細菌培養和鑒定。 沒(méi)有發(fā)現與炎癥相關(guān)的細菌。 13種呼吸道病原體檢測:流感嗜血桿菌陽(yáng)性。 PCT:0.10 納克/毫升。 胸部CT:雙肺多發(fā)絮狀、片狀高密度影,間質(zhì)性肺炎表現(圖2A)。 他最近沒(méi)有感冒,也沒(méi)有發(fā)燒的癥狀。 此外,結合癥狀和附加檢查排除病毒/細菌性肺炎,考慮免疫性肺炎的可能。 中斷抗腫瘤治療,甲基強的松龍琥珀酸鈉(MPSS)80mg靜脈滴注5天,口服醋酸潑尼松片(減量),患者癥狀明顯改善。 2020年12月28日CT掃描示肺炎好轉,肺轉移灶持續PR(圖2B)。

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奧沙利鉑 85 mg/m2 d1 + 卡培他濱 1,000 mg/m2 d1-10/Q14d 1 個(gè)周期的周期于 2021 年 1 月 14 日開(kāi)始。AK104 6 mg/kg d1 + 卡培他濱 1,000 mg/m2 d1-10/Q14d 方案維持治療開(kāi)始 2021 年 2 月 4 日。在 CT 評估期間,他的病情在 2021 年 9 月 2 日維持在 PR,肝功能監測:ALT 173.7 U/L 和 AST 148.4 U/L(圖 2C)。 胃癌精準治療團隊進(jìn)行了保肝治療,并于 2021 年 9 月 3 日復查肝功能:ALT 189.0 U/L 和 AST 114.8 U/L。 此時(shí)奧沙利鉑已停藥7個(gè)月,因此認為肝損傷很可能與免疫有關(guān)。 我們給予MPSS 1mg/kg聯(lián)合保肝利膽治療改善2021年9月14日肝功能檢查:ALT 69.4 U/L,AST 26.5 U/L。 隨后患者在家口服潑尼松治療,定期復查肝功能恢復正常。 2021 年 10 月 5 日:ALT 650.4 U/L,AST 499.6 U/L,TBil 35 umol/L,DBil 23.1 umol/L,I-Bil 11.9 umol/L。 結合患者的癥狀和血液學(xué)檢查結果,我們診斷為 3 級免疫介導性肝炎。 MPSS 2 mg/kg聯(lián)合保肝利膽治療改善免疫性肝炎。 2021 年 10 月 14 日:ALT 153.6 U/L,AST 35.2 U/L。 2021 年 10 月 18 日:ALT 171.3 U/L,AST 41.2 U/L。 考慮到患者的皮質(zhì)類(lèi)固醇耐藥性,我們通過(guò)合并霉酚酸酯對他們進(jìn)行治療。 2021 年 10 月 25 日:ALT 84.7 U/L↑,AST 18.2 U/L,TBil 17.3 umol/L↑,DBil 7.3 umol/L。 病人現在正在好轉。 然而,由于長(cháng)期未服藥,該患者被排除在臨床研究之外。 鑒于患者的不良免疫反應,也停止了抗腫瘤治療。 患者未接受后續免疫抗腫瘤治療,免疫相關(guān)肝炎仍間歇發(fā)生,但病情評價(jià)維持在PR。 2020 年 6 月 10 日,FDG-PET 和胃鏡活檢標本證實(shí)了 CR(圖 3A-I)。 腫瘤精準用藥基因檢測850下一代測序 (NGS)基因檢測首次活檢組織,以在最近的隨訪(fǎng)中指導后續治療。 結果表明TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突變; 拷貝號 58.4934 (ERBB2)、15.158 (CCNE1); 結構變異(ERBB2、CDK12); 腫瘤突變負荷 (TMB) = 3.1,微衛星穩定性 (MSS)(圖 4A)。 免疫組織化學(xué) (IHC):EBV (−)、PD-L1 CPS = 3、HER-2 (3+)(圖 4B–D)。
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圖 3:PET/CT 和胃鏡活檢標本證實(shí)了完全緩解 (CR)。 (A–E) 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose 正電子發(fā)射斷層掃描 (FDG-PET) 成像顯示 CR 對 AK104 治療的最佳總體反應。 FDG 親和力在胃食管交界處、肝臟、肺和多個(gè)淋巴結中被廢除。 (F-H) 胃鏡顯示距切牙40cm處可見(jiàn)齒狀線(xiàn),粘膜略粗糙,無(wú)狹窄,12時(shí)活檢。 (我)。 H&E:賁門(mén)粘膜淺層有炎性細胞浸潤,深層腺體正常,未見(jiàn)癌細胞(H&E,原始放大倍數×100)。

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圖 4:在最近的隨訪(fǎng)中,對患者的第一次活檢組織進(jìn)行了下一代測序 (NGS) 和免疫組織化學(xué) (IHC)。 (A) 活檢組織的腫瘤精準用藥850基因檢測在最近的隨訪(fǎng)中指導后續治療。 結果表明TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突變; 拷貝數 58.4934 (HER-2), 15.158 (CCNE1); 結構變異 (SV) ERBB2、CDK12; 腫瘤突變負荷 (TMB) = 3.1,微衛星穩定性 (MSS)。 (B–D) IHC:EBV (−)、PD-L1 綜合陽(yáng)性評分、CPS = 3 (PD-L1,22C3)、HER-2 (3+)(×100 原始放大倍數)。 *在55位,堿基G變?yōu)門(mén),導致本應翻譯成E(谷氨酸)的密碼子變成終止密碼子,導致翻譯終止。

腫瘤靶向藥物基因檢測的多學(xué)科討論結果

胃癌是一種異質(zhì)性疾病,HER-2 陽(yáng)性患者對當前標準療法的反應各不相同。 造成這種情況的一個(gè)關(guān)鍵原因是對導致癌癥侵襲性和治療結果差異的潛在分子機制關(guān)注不夠。 幾項研究已經(jīng)證實(shí),抗 HER-2 效應涉及抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒性,免疫機制優(yōu)于細胞內信號傳導。 在免疫活性小鼠的兩種癌癥模型中,巨噬細胞和 NK 細胞(Ab 依賴(lài)性細胞毒性的主要效應細胞)的募集或下調阻斷了曲妥珠單抗對腫瘤控制的作用。 Ab 依賴(lài)性細胞毒性 (ADCP) 和 Ab 依賴(lài)性細胞吞噬作用 (ADCC) 被驗證為曲妥珠單抗的新作用機制。 提出巨噬細胞和 NK 細胞的激活可以通過(guò)增強 ADCP 和 ADCC 來(lái)增強曲妥珠單抗和其他 Ab 免疫療法的抗癌功效,表明靶向作用是免疫作用的次要作用。 III 期 KEYNOTE-811 試驗 (NCT03615326) 的中期數據已經(jīng)公布。 在前 264 例患者事件中,帕博利珠單抗組的客觀(guān)緩解率(次要終點(diǎn))為 74.4%,安慰劑組為 51.9%(P = 0.00006),完全緩解率更高(11.3% 對 3.1%)。 該試驗的結果仍然未知,但結合動(dòng)物實(shí)驗和目前的結果表明,可以更好地理解抗 HER-2 療法的免疫效果。

 

對于這位患者來(lái)說(shuō),參與AK104聯(lián)合化療既是機遇也是挑戰。 如果提前知道 HER-2 陽(yáng)性狀態(tài),該患者將無(wú)法參加該試驗,并且應用目前的標準抗 HER-2 治療,他可能無(wú)法達到 CR。 機緣巧合,可以打破指南的束縛,創(chuàng )新應用排除抗HER-2療法,可以達到如此驚人的臨床效果(圖5)。 抗腫瘤藥物的快速發(fā)展極大地改變了治療癌癥的方式。 目前,治療腫瘤的方法越來(lái)越多,很多方法過(guò)于復雜。 治療效果沒(méi)有明顯提高,但不良反應明顯增加。 我們治療的目的是治愈疾病,而不是使治療復雜化。 跨界競爭——競爭者不是來(lái)自同一行業(yè)。 就像馬車(chē)時(shí)代,人們追求的是更快的馬,但再快的馬也敵不過(guò)后來(lái)發(fā)明的汽車(chē)。 從其他認知維度理解某些東西通常會(huì )打開(kāi)解決問(wèn)題的局面。 對于HER-2陽(yáng)性患者,PD-1/CTLA-4雙特異性治療與PD-1/PD-L1一樣,對MSI-H/dMMR人群具有良好療效[14],進(jìn)而實(shí)現彎道超車(chē)和變道加速,帶來(lái) 為更多 HER-2 擴增陽(yáng)性患者提供新的一線(xiàn)治療選擇。
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胃癌靶向藥物基因檢測病例收獲

根據佳學(xué)基因《消化道腫瘤靶向藥物基因檢測病案集》,HER-2陽(yáng)性晚期GEJ癌患者接受了PD-1/CTLA-4雙特異性免疫治療聯(lián)合化療,獲得了完全緩解。 最簡(jiǎn)單有效的治療是最好的養生之道。 它為[TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突變; 拷貝號 58.4934 (ERBB2)、15.158 (CCNE1); 結構變異(ERBB2、CDK12); IHC:HER-2 (3+)、EBV (−)、TMB-L (3.1)、MSS] 亞型胃癌。 該病例說(shuō)明了該方案的臨床獲益,可能成為HER-2陽(yáng)性患者的一線(xiàn)治療選擇,但仍需進(jìn)一步的臨床試驗證實(shí)。




(責任編輯:佳學(xué)基因)
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