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【佳學(xué)基因檢測】廣泛性焦慮癥基因解碼基因檢測(generalized anxiety disorder)

【佳學(xué)基因檢測】廣泛性焦慮癥基因解碼基因檢測(generalized anxiety disorder) 精神健康基因檢測導讀: 廣泛性焦慮癥的英文疾病名稱(chēng)是Generalized Anxiety Disorder, 簡(jiǎn)稱(chēng)為GAD。廣泛性焦慮癥基因檢測又

 

佳學(xué)基因檢測】廣泛性焦慮癥基因解碼基因檢測(generalized anxiety disorder)


精神健康基因檢測導讀:

廣泛性焦慮癥的英文疾病名稱(chēng)是Generalized Anxiety Disorder, 簡(jiǎn)稱(chēng)為GAD。廣泛性焦慮癥基因檢測又叫做廣泛性焦慮癥基因篩查、廣泛性焦慮基因分析、廣泛焦慮癥基因測試分析、 焦慮癥基因測序分析。

佳學(xué)基因通過(guò)致病基因鑒定基因解碼系統地分析了廣泛性焦慮障礙(GAD)的基因基礎,并進(jìn)一步聚焦于與焦慮相關(guān)的內源性表型,例如病理性擔憂(yōu)、不確定性恐懼和神經(jīng)質(zhì)。致病基因鑒定基因解碼通過(guò)家庭和雙生子研究,檢查GAD和基于交叉疾病表型的家族遺傳學(xué)證據。概述了最近連接研究、全基因組關(guān)聯(lián)研究和候選基因研究(如5-HTT、5-HT1A、MAOA、BDNF)的進(jìn)展。進(jìn)一步整合了功能和結構性神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)讀數,涉及周?chē)鷳擞浐托睦砩韺W(xué),構建了一個(gè)多層次的疾病框架。精神健康的基因檢測基礎研究并探討了遺傳環(huán)境交互作用方法中的病因因素,研究了童年創(chuàng )傷、環(huán)境逆境和壓力事件與選定的候選基因(5-HTT、NPSR1、COMT、MAOA、CRHR1、RGS2)之間的關(guān)系。此外,還總結了選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑/5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑治療的藥物遺傳學(xué)(5-HTT、5-HT2A、COMT、CRHR1)。最后,討論了GAD和特質(zhì)焦慮研究中的遺傳學(xué)挑戰和前景,包括表觀(guān)遺傳學(xué)。

廣泛性焦慮癥基因檢測導讀:

廣泛性焦慮障礙(GAD)的關(guān)鍵診斷標準是體驗到無(wú)法控制的過(guò)度擔憂(yōu)各種話(huà)題,而在缺乏相應刺激或以不成比例的方式出現時(shí),這種擔憂(yōu)是主要表現。GAD面臨流行病學(xué)挑戰,患者的確診年齡較晚,并且具有與其他焦慮障礙、抑郁障礙以及創(chuàng )傷和應激相關(guān)障礙的相當高的并發(fā)癥率。它與特質(zhì)焦慮的維度測量(如病態(tài)擔憂(yōu)、對不確定性的恐懼或神經(jīng)質(zhì))的病因學(xué)關(guān)系以及其高的治療抵抗率,引起了精神遺傳學(xué)家的關(guān)注,以期確定疾病風(fēng)險和治療反應的生物標志物。

廣泛性焦慮癥的遺傳學(xué)分析

一項關(guān)于GAD的基于人群的家族研究報告稱(chēng),在排除患有重度抑郁癥或經(jīng)過(guò)MDD和非GAD焦慮障礙診斷的后代后,或在進(jìn)行調整后,GAD的父母的孩子中GAD的診斷存在顯著(zhù)的比值比(OR,范圍為2.1至2.6)。家族和雙生子研究的元分析計算出復發(fā)OR為6.1,遺傳遺傳性為31.6%,這些基因在兩性中都具有相同的易感性,女性中具有共同的家庭環(huán)境的小影響,其余的方差由個(gè)體特定環(huán)境引起。

評估GAD的分子交叉障礙位置,一項關(guān)于焦慮譜系障礙的遺傳和環(huán)境結構的一般社區孿生研究表明,對GAD存在兩種獨立的遺傳因素,一種更與驚恐障礙(PD)、廣場(chǎng)恐懼癥和社交焦慮障礙有關(guān),另一種因子具有更高的特定恐懼癥負荷??傮w而言,這些因素占GAD遺傳易感性的23%,其余因素由獨特的環(huán)境因素代表。進(jìn)一步探索了青少年期的抑郁和焦慮障礙癥狀之間的發(fā)育表型關(guān)聯(lián),結果表明,在童年時(shí)期,一個(gè)常見(jiàn)因素占廣泛性焦慮、分離焦慮、社交恐懼和驚恐障礙的大部分遺傳影響,但不包括抑郁癥。在青少年時(shí)期,抑郁癥和廣泛性焦慮(0.71-0.74)以及其他形式的焦慮之間存在高度的遺傳相關(guān)性,而在青年期,一個(gè)共同的遺傳因素影響了所有變量,但獨特的遺傳影響出現了,其中一個(gè)影響廣泛性焦慮和抑郁癥,另一個(gè)影響其他焦慮亞組??偟膩?lái)說(shuō),已經(jīng)提出一個(gè)共同的基礎遺傳加性因素將GAD與一系列內向性狀況聯(lián)系起來(lái),包括但不限于MDD、社交焦慮障礙、PD、廣場(chǎng)恐懼癥、創(chuàng )傷后應激障礙和疲勞癥。此外,有證據表明,GAD和厭食癥之間存在0.20的遺傳相關(guān)性,表明它們的共病現象具有適度的遺傳貢獻。另外,病態(tài)賭博與GAD之間的關(guān)系主要歸因于共享的遺傳貢獻(r = 0.53)。

由于與GAD相關(guān)的多個(gè)維度特征,孿生研究報告了GAD和幾個(gè)與之相關(guān)的維度特征之間高的遺傳相關(guān)性。例如,對于終身GAD和神經(jīng)質(zhì),男性(1.00)和女性(0.58)的遺傳相關(guān)性很高,總相關(guān)性為0.80,其余0.20由個(gè)體特定的環(huán)境相關(guān)性貢獻。值得注意的是,最適合的模型表明GAD和神經(jīng)質(zhì)(埃森克人格問(wèn)卷[EPQ])之間存在共享基因的完全重疊。迄今為止,分類(lèi)和維度表型的組合探索已經(jīng)為GAD的臨床遺傳學(xué)提供了最具有決定性的解釋??紤]到與神經(jīng)質(zhì)相關(guān)的內向性障礙之間可能存在共享的遺傳因素以及獨立于神經(jīng)質(zhì)的遺傳因素,兩者都會(huì )影響GAD。發(fā)現與神經(jīng)質(zhì)(EPQ)共享的遺傳因素(0.17)和獨立于神經(jīng)質(zhì)的遺傳因素(0.12,主要與MDD和PD共享),同時(shí)還涉及到一個(gè)與MDD和PD共享的獨特環(huán)境因素和一個(gè)特定于GAD的獨特環(huán)境因素,解釋了負債的其余比例。這得到了另一項研究的支持,該研究表明GAD的遺傳影響約有三分之一與神經(jīng)質(zhì)的遺傳影響共享。

廣泛性焦慮癥的致病基因鑒定基因解碼:基因檢測的科學(xué)依據

由于上述關(guān)于GAD和其他與焦慮相關(guān)的特征在病理生理學(xué)上存在(部分與交叉障礙)遺傳成分的大量證據,分子遺傳學(xué)研究,如連鎖和關(guān)聯(lián)研究,已被追求以確定GAD的染色體風(fēng)險位點(diǎn)和易感基因。

連鎖研究

據神經(jīng)系統疾病基因檢測所知,目前沒(méi)有關(guān)注GAD本身的連鎖研究。然而,對2657名個(gè)體進(jìn)行的極端神經(jīng)質(zhì)人格特征的全基因組連鎖分析(在神經(jīng)質(zhì)-外向性-開(kāi)放性人格量表[NEO]上得分最高的10%)顯示了在19q13、21q22和22q11染色體上的跡象性證據。此外,在14811名個(gè)體中進(jìn)行的八個(gè)獨立神經(jīng)質(zhì)(EPQ)全基因組連鎖研究的元分析發(fā)現了在染色體9、11、12和14上的有意義的風(fēng)險位點(diǎn)。

關(guān)聯(lián)研究

原則上,已經(jīng)應用了兩種主要方法來(lái)闡明GAD或與焦慮相關(guān)的交叉障礙表型中的遺傳關(guān)聯(lián)模式。一種是遵循非假設驅動(dòng)的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的方法,利用數千個(gè)樣本的統計力量,沒(méi)有事先選擇風(fēng)險基因或假設驅動(dòng)的研究,集中于先前被認為在感興趣的表型中具有特定重要性的候選基因。

基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS):通過(guò)使用狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表(STAI-T)中的三個(gè)項目創(chuàng )建具有適度遺傳性(h2=7.2%)的GAD癥狀評分,并反映了《精神障礙診斷與統計手冊》第五版中所述的GAD診斷標準,在一群有西班牙和拉美血統的社區樣本中,GWAS鑒定出血小板素2基因(THBS2)的第6號染色體上的rs78602344內含子多態(tài)性作為最顯著(zhù)的發(fā)現。然而,這并未得到7785個(gè)樣本的復制性薈萃分析的支持。另外,基于九個(gè)歐洲祖先的GWAS研究結合成一個(gè)薈萃分析(n=17,310),以確定在焦慮障礙中共享的pleiotropic基因效應,發(fā)現位于3q12.3染色帶的未經(jīng)鑒定的非編碼RNA位點(diǎn)(LOC152225)上的rs1709393內含子C等位基因與GAD、PD、廣場(chǎng)恐懼癥、社交焦慮障礙或特定恐懼癥的生命期診斷相關(guān)聯(lián)。此外,在同一研究中,用于總體潛在焦慮障礙因子分數的線(xiàn)性回歸模型中最顯著(zhù)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)是位于2p21染色體上的內含子rs1067327多態(tài)性,該區域編碼鈣調素-賴(lài)氨酸N-甲基轉移酶(CAMKMT)。

《廣泛性焦慮癥基因解碼基因檢測》介紹了關(guān)于廣泛性焦慮癥(GAD)的遺傳學(xué)研究。在家庭和雙生子研究中,發(fā)現GAD的遺傳風(fēng)險主要來(lái)源于遺傳基因,遺傳度約為30-50%。有關(guān)GAD與其他情緒障礙、神經(jīng)質(zhì)相關(guān)維度等的交叉研究發(fā)現,它們存在共同的遺傳因素。研究人員進(jìn)行了基因組范圍的關(guān)聯(lián)研究和基因組范圍的關(guān)聯(lián)研究(GWAS)來(lái)尋找與GAD相關(guān)的染色體風(fēng)險位點(diǎn)和易感基因。GWAS研究中,發(fā)現了許多與神經(jīng)質(zhì)相關(guān)的基因變異。研究人員還將GAD相關(guān)維度特征納入基因組范圍的GWAS分析中,發(fā)現MAGI1、rs12682352等基因可能與GAD相關(guān)。該研究表明,GAD是與神經(jīng)質(zhì)譜系內其他情緒障礙高度相關(guān)的分子網(wǎng)絡(luò )的一部分。

候選基因研究

在這個(gè)假設的網(wǎng)絡(luò )中尋找個(gè)別節點(diǎn),候選基因研究已經(jīng)收集了大量的證據,關(guān)于5- 羥色胺能和兒茶酚能系統和神經(jīng)營(yíng)養因子信號傳導及其對GAD和與焦慮有關(guān)的內源性表型的影響。

發(fā)現GAD患者的較不活躍的5-羥色胺轉運體(SLC6A4)多態(tài)區(5-HTTLPR)S/S基因型的頻率明顯高于健康受試者(OR為2.3)。男性,但不是女性,S/S基因型的人在神經(jīng)質(zhì)方面(莫茲利人格問(wèn)卷)得分也顯著(zhù)高于相同性別的L等位基因攜帶者,雙等位基因和三等位基因評估5-HTTLPR-rs25531。焦慮相關(guān)人格特征的薈萃分析報告增加NEO神經(jīng)質(zhì)與S等位基因相關(guān)25(效應大小d在0.18和0.23之間)。

在進(jìn)一步研究5-羥色胺能受體時(shí),功能性5- 羥色胺1A受體(5-HT1A)C-1019G多態(tài)性(rs6295)的較小G等位基因,通過(guò)增加負反饋機制,導致總的5-羥色胺能信號傳導減少,與GAD診斷顯著(zhù)過(guò)多的情況有關(guān)。

此外,在一項早期青少年社區樣本中,多胺氧化酶A(MAOA)上游變量數串聯(lián)重復序列(uVNTR)高活性、長(cháng)等位基因與廣泛性焦慮癥評估(使用童年焦慮及相關(guān)情緒障礙篩查表[SCARED])得分更高相關(guān),解釋了12.6%的焦慮嚴重程度變異。此外,MAOA T941G多態(tài)性更活躍的T等位基因在女性而非男性GAD患者中與健康對照相比更高的頻率出現,進(jìn)一步證明了血清素在GAD病理生理中的中心作用。

此外,與GAD和焦慮癥狀態(tài)的當前藥物治療一致,其他研究評估了與兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養因子家族成員相關(guān)的基因。在健康個(gè)體中,D4多巴胺受體(DRD4)外顯子3的短重復變異(VNTR)與神經(jīng)質(zhì)(NEO)增加相關(guān)。而羥基苯乙酰轉移酶(COMT) rs4680多態(tài)性的不活性的Met/Met基因型與女性避害行為(TCI)增加相關(guān),尤其涉及“預期憂(yōu)慮”和“不確定性恐懼”的子量表。

抑郁癥中,功能性的腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子(BDNF)rs6265(Val66Met)多態(tài)性的不活性Met等位基因,已被證明與“預期的擔憂(yōu)”和“不確定性恐懼”這兩個(gè)傷害回避(TCI)的子尺度得分較高相關(guān)。因此,相比于對照人群,廣泛性焦慮癥患者的BDNF 66Met等位基因頻率增加,同時(shí)血清BDNF水平也增加。在一個(gè)關(guān)于亞洲人的廣泛性焦慮癥研究中,沒(méi)有發(fā)現BDNF Val66Met多態(tài)性與廣泛性焦慮癥之間的關(guān)聯(lián),而廣泛性焦慮癥患者的BDNF血漿水平顯著(zhù)低于健康對照組。

與GWAS結果一樣,候選基因研究需要獨立復制,并且需要研究它們與表型表現之間的潛在因果聯(lián)系(見(jiàn)下文),以及它們之間的相互作用。例如,有人提出5-HTTLPR和BDNF Val66Met基因型在其對特質(zhì)性焦慮(Penn State Worry Questionnaire [PSWQ])的影響方面存在相互作用,5-HTTLPR短等位基因預測在BDNF Val66Met等位基因攜帶者中以劑量反應方式增加焦慮。

中間表型的遺傳學(xué)

為了進(jìn)一步了解遺傳因素對潛在的病理生理標志的貢獻,研究人員研究了與GAD相關(guān)的中間表型,重點(diǎn)關(guān)注成像遺傳學(xué)、內分泌和行為方面的指標。中間表型被假設更接近基因型,因此有助于更好地理解基因功能。

“神經(jīng)影像學(xué)”

所謂的“影像遺傳學(xué)”方法將基因多態(tài)性與大腦活動(dòng)或連接的生理相關(guān)性聯(lián)系起來(lái),是闡明基因對更高級神經(jīng)功能影響的有力工具。

針對一種重要的5-羥色胺能信號通路,一項靜息狀態(tài)功能性磁共振成像(fMRI)研究發(fā)現,表達活性較低的5-HTTLPR-rs25531多態(tài)性的健康個(gè)體顯示出右側杏仁核和溝回前區之間的功能性連接增加(后者是與面部信息處理特別相關(guān)的大腦區域),這也與更高的神經(jīng)質(zhì)特質(zhì)評分(NEO)相關(guān)聯(lián)。

然而,并非只針對已知的抗焦慮藥物靶點(diǎn)進(jìn)行了研究。在精神健康的樣本中,由 SNPs(rs3037354、rs17149106、rs16147、rs16139、rs5573 和 rs5574)組成的低表達二倍體,在威脅相關(guān)的面部表情中導致海馬和杏仁核的激活增加;在腹外側丘腦、腹基底節和杏仁核中引起較低的疼痛誘導內源性 μ-阿片釋放;并且在與“對不確定性的恐懼”和“預期性擔憂(yōu)”有關(guān)的三向人格問(wèn)卷(TPQ)危害回避構造的亞量表上得分更高。

然而值得注意的是,只有極少數的成像遺傳學(xué)研究直接調查了GAD:一種多模態(tài)孿生設計的磁共振波譜和擴散張量成像將遺傳性GAD風(fēng)險(同意患者和未患者孿生對之間的對比)與增加的雙側杏仁核肌醇和右側海馬谷氨酸/谷氨酰胺水平相關(guān)聯(lián)。與此同時(shí),GAD和其他內在化疾病的遺傳風(fēng)險評分估計與右側縱向下行束的增加的各向異性呈負相關(guān)(連接顳區和枕區)。39在候選基因水平上,一項對50名GAD患者的研究發(fā)現,5-HTTLPR-rs25531的低表達-活性多態(tài)性個(gè)體在一種設計用于在這些腦區中引發(fā)反應的范式中,顯示出較少的杏仁核和前insula活動(dòng),而攜帶LA/LA基因型的患者則沒(méi)有這種現象。

外周壓力標記和心理生理學(xué)

進(jìn)一步的相關(guān)研究將候選標記與外周生理讀數結合,例如作為GAD相關(guān)中間表型。

研究表明,5-HTTLPR S等位基因在與潛在焦慮特質(zhì)(童年創(chuàng )傷問(wèn)卷[CTQ]、特里爾長(cháng)期壓力清單[TICS]、神經(jīng)質(zhì)[NEO]、感知壓力量表[PSS]和STAI-T)相互作用的情況下,可以預測老年人但不是年輕人中更高的唾液皮質(zhì)醇水平。

此外,白細胞端粒長(cháng)度也被探討作為一個(gè)外周生物學(xué)的應激標志,通過(guò)在前瞻性縱向研究中測量?jì)认蛐哉系K者的白細胞端粒長(cháng)度,發(fā)現內向性障礙的持續性與端粒長(cháng)度負相關(guān)。即使考慮了精神藥物治療、物質(zhì)依賴(lài)、童年虐待、身體健康和社會(huì )經(jīng)濟地位,這種關(guān)聯(lián)仍然顯著(zhù)。在12年的監測時(shí)間間隔內,男性患者的GAD診斷預測了比抑郁癥和創(chuàng )傷后應激障礙更嚴重的端粒侵蝕,而女性則沒(méi)有。

復雜的行為評估則僅集中在健康人群中進(jìn)行,但仍然有助于神經(jīng)系統疾病基因檢測理解與焦慮感有關(guān)的關(guān)鍵過(guò)程。例如,一項多模式、多隊列的研究調查了健康個(gè)體中功能型促進(jìn)劑的啟動(dòng)區域(NOS1)exlf-VNTR(外顯子1f長(cháng)度多態(tài)性)與性格焦慮(STAI-T)和擔憂(yōu)(PSWQ)的關(guān)系,發(fā)現較不活躍的短等位基因與增加的特質(zhì)焦慮和擔憂(yōu)有關(guān),并且在不可預測、可預測和安全的背景下,恐懼條件反射范式中的主觀(guān)焦慮和價(jià)值評級也有所增加??謶中苑瓷浜蚮MRI測量的自主反應表明,基因型效應增加了恐懼性反射和神經(jīng)元激活,而在不可預測的情境中,后者的形態(tài)差異不受影響,并呈等位基因劑量反應。

基因與環(huán)境的相互作用

基于一般性的焦慮和特別是廣泛性焦慮障礙(GAD)的多元因素起源,基因-環(huán)境研究分析了大量候選基因及其環(huán)境修飾。這些研究特別關(guān)注了童年和青少年期間的發(fā)育障礙,以及其他類(lèi)型的自傳逆境和壓力因素。

童年創(chuàng )傷

類(lèi)似上文所述的候選基因篩查,包括童年創(chuàng )傷經(jīng)歷的基因環(huán)境研究主要集中在神經(jīng)遞質(zhì)系統,但也包括神經(jīng)肽和激素信號傳遞。

健康個(gè)體的分層多元回歸分析對其5-HTTLPR-rs25531單倍型基因型進(jìn)行了檢測,發(fā)現5-HTT單倍型與童年創(chuàng )傷強度(CTQ)之間的顯著(zhù)基因-環(huán)境互作,預測了更高的焦慮敏感度(ASI)。這種效應獨立于性別特異性效應,尤其是基因-環(huán)境相關(guān)性(rGE)和5-HTTLPR基因型與童年創(chuàng )傷之間的相關(guān)性。此外,童年創(chuàng )傷(CTQ)和COMT rs4680 Met等位基因純合子也發(fā)現了一個(gè)顯著(zhù)的基因-環(huán)境互作,可以解釋觀(guān)察到的增加的焦慮敏感度(ASI)的一部分。同樣地,MAOA-uVNTR短變異和增加童年虐待的暴露也預測了男性樣本亞組中焦慮恐懼(PSWQ)評分的增加,因此,早期的發(fā)展性逆境可能與與單胺降解下降相關(guān)的SNP相互作用,從而有助于精神疾病易感性。

此外,對于功能性神經(jīng)肽S受體(NPSR1)rs324981多態(tài)性,觀(guān)察到高轉錄T/T基因型和童年創(chuàng )傷(CTQ)之間的顯著(zhù)基因-環(huán)境相互作用,解釋了焦慮敏感性(ASI)的增加。最后,由三個(gè)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1(CRHR1)SNP(rs110402、rs242924、rs7209436)組成的單倍型與童年虐待顯著(zhù)相互作用,預測神經(jīng)質(zhì)增加。有趣的是,單倍型對虐待的數量和類(lèi)型有不同的影響,對T-A-T單倍型純合子攜帶者而言,其表現為在情感虐待、忽視或身體虐待方面增加了神經(jīng)質(zhì)得分。47然而,在經(jīng)歷兩種以上不同類(lèi)型的虐待或性虐待的情況下,存在一個(gè)例外,這種情況與神經(jīng)質(zhì)的降低有關(guān)。

環(huán)境逆境和壓力大的生活事件

除了童年創(chuàng )傷之外,基因-環(huán)境方法還探討了多種可能影響GAD發(fā)病率或中間表型強度的外部因素,包括日常壓力、家庭環(huán)境和自然災害。

在一組颶風(fēng)受害者中,發(fā)現高度災難暴露程度和NPY rs16147 T/T 基因型之間存在顯著(zhù)的基因-環(huán)境交互作用,使女性患上颶后GAD的概率增加3.6倍,這與社會(huì )支持無(wú)關(guān)。而低颶風(fēng)暴露程度預測了T/T純合子中的降低GAD發(fā)病率。此外,在同一隊列中,G蛋白偶聯(lián)受體2(RGS2)rs4606主要C等位基因表現出劑量反應關(guān)系,與颶后GAD診斷有關(guān),除了主要效應的女性性別和颶風(fēng)暴露外,沒(méi)有基因-環(huán)境交互作用。

在日常環(huán)境觸發(fā)因素的背景下,一項基因-環(huán)境相互作用研究在一年內兩次進(jìn)行了一月的日常事件壓力評估,觀(guān)察到日常事件壓力與5-HTTLPR-rs25531基因型之間的顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。50攜帶更短的S或功能相似的LG等位基因的個(gè)體在兩年內在壓力更強的日子中報告了更高的焦慮評分,而這些等位基因不會(huì )影響敵對或抑郁情緒的評分。此外,在健康非臨床樣本(n = 118)的5-HTTLPR短等位基因攜帶者中,更近期的負面生活事件與更高的神經(jīng)質(zhì)得分(大五國際人格量表)相關(guān),而更多的積極生活事件則與更低的神經(jīng)質(zhì)得分相關(guān)。

除了上述與童年創(chuàng )傷的有害協(xié)同作用之外,NPSR1 rs324981多態(tài)性在環(huán)境逆境的背景下影響了各種精神疾病測量指標。在一項追蹤愛(ài)沙尼亞青少年發(fā)展的縱向研究中,低轉錄活性A/A基因型顯示與低溫暖家庭環(huán)境(Tartu家庭關(guān)系量表)的暴露在女性中相互作用,預測了神經(jīng)質(zhì),焦慮和情感障礙的發(fā)病率和終身診斷以及自殺企圖。

最后,在面對環(huán)境逆境時(shí),NOS1 ex1f-VNTR的短等位基因的女性比長(cháng)等位基因的個(gè)體表現出更高的神經(jīng)質(zhì)(NEO)、焦慮(STAI-T)和抑郁(Montgomery-Asberg抑郁量表)評分。

用藥指導基因檢測

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)是治療廣泛性焦慮癥的一線(xiàn)藥物類(lèi)別,其中SSRI埃司西酞普蘭和SNRI文拉法辛、度洛西?。ǘ急?a href='http://www.floridacomunitycollege.com/about/jishu/33914.html' target='_blank'>美國食品藥品監督管理局批準用于治療廣泛性焦慮癥)在研究中引起了最大的關(guān)注,探索基因標記在預測治療反應或副作用方面的潛力。

艾司西酞普蘭

在一項針對原發(fā)性GAD的12周隨機對照試驗中(n=125),5-HTTLPR-rs25531的低轉錄活性單倍型預測與安慰劑相比無(wú)療效,臨床全球印象-改善量表(CGI)測量結果也沒(méi)有顯著(zhù)改善PSWQ得分。此外,還注意到不論分配的治療組如何,該群體往往存在惡化焦慮癥狀的傾向。同樣,在同一盲目雙盲RCT治療后的24小時(shí)總皮質(zhì)醇和每日峰值皮質(zhì)醇釋放的神經(jīng)生理學(xué)隨訪(fǎng)中,高轉錄活性組顯示出兩個(gè)內分泌應激參數的皮質(zhì)醇水平下降,而低轉錄活性組則未顯示皮質(zhì)醇水平降低。有趣的是,進(jìn)一步針對5-羥色胺1A(5-HT1A)、5-羥色胺1B(5-HT1B)和5-羥色胺2B(5-HT2A)受體的基因治療結果交叉相關(guān)分析表明,攜帶5-HT1B rs11568817 G等位基因或5-HT2A rs6311 A等位基因(均與高轉錄活性相關(guān))的個(gè)體,無(wú)論接受12周的艾司西酞普蘭或安慰劑治療,都顯示出顯著(zhù)降低的漢密爾頓焦慮量表(HAM-A)得分,而SSRI治療使高轉錄等位基因攜帶者的數字記憶跨度更大程度地降低。

文拉法辛

在一項預防復發(fā)的研究中,針對112名基因型化的無(wú)明顯抑郁癥狀的原發(fā)性GAD患者,報道了在至少攜帶一種5-HTTLPR-rs25531合并低轉錄等位基因的患者中,venlafaxine藥物治療6個(gè)月的HAM-A減少量顯著(zhù)降低的結果。自第12周起,療效差異明顯。此外,在同一群體中,5-HT2A rs7997012主要的G等位基因顯示出顯著(zhù)的顯性效應,從第12周開(kāi)始增強了對venlafaxine的HAM-A反應。有趣的是,將5-HTTLPR-rs25531和5-HT2A rs7997012基因型的藥物基因組信息結合起來(lái),出現了一種加性預測模型,兩個(gè)標記為有益于SNRI治療結果的基因型與改善的HAM-A治療反應和緩解率相關(guān)。此外,COMT Val158Met多態(tài)性的rs4680 Met等位基因已被證明與GAD在venlafaxine治療6個(gè)月后的臨床反應有關(guān),根據CGI評分(但不是HAM-A),具有總體的顯性效應。此外,在評估與多巴胺系統相關(guān)的基因時(shí),包括DRD2 (rs107656(), rs1800497)和鈉依賴(lài)性多巴胺轉運蛋白(SLC6A3;rs2550948)的SNP,這些SNP先前曾被證明與抗抑郁藥物治療反應在MDD中有關(guān),但在GAD中未顯示出與venlafaxine治療反應的顯著(zhù)關(guān)聯(lián),用HAMA和CGI進(jìn)行量化。

度洛西汀

在一項針對259名患有GAD的個(gè)體進(jìn)行的12周雙盲安慰劑對照RCT中,對先前與抗抑郁劑作用機制相關(guān)的61個(gè)候選基因的825個(gè)SNP進(jìn)行了藥物基因組學(xué)研究,并通過(guò)基于基因集的關(guān)聯(lián)分析找到了12個(gè)SNP與HAM-A變化相關(guān)。這些SNP分布在編碼CRHR1(rs4792888、rs12942254、rs242925)、D3多巴胺受體(DRD3; rs963468、rs1486009、rs324026、rs324023、rs167770)、糖皮質(zhì)激素受體(NR3C1; rs258747、rs6196、rs6198)和鈣/鈣調素依賴(lài)性3'、5'-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶1A(PDE1A; rs1549870)的基因中。值得注意的是,在服用duloxetine治療6周后,CRHR1內含子1的rs4792888也顯著(zhù)預測了抑郁癥患者(241名)HAM-D的焦慮亞尺度下降,小G等位基因以一種加性的方式預測了GAD和MDD隊列的更糟糕的治療結果。

 

佳學(xué)基因解碼持續改進(jìn)的地方:

鑒于以上最先進(jìn)的精神病學(xué)遺傳學(xué)證據,產(chǎn)生了新的病理生理學(xué)見(jiàn)解,指出即將進(jìn)行的研究面臨的挑戰。由于傳統的分類(lèi)診斷存在高度表型(因此可能也是病因)異質(zhì)性,補充橫切和中間維度癥狀測量(如擔心和神經(jīng)質(zhì))的維度評估可能提供所需的統計能力,以分離GAD的復雜發(fā)病機制。然而,基因變異對更高水平功能(如神經(jīng)活動(dòng)和最終行為)的影響,只有與神經(jīng)影像和神經(jīng)生理隨訪(fǎng)評估相結合才能闡明。此外,應該在系統生物學(xué)意識下考慮SNP對基因表達、RNA翻譯和蛋白質(zhì)活性的組織特異性影響。能夠進(jìn)行全基因組覆蓋的深度測序方法將有助于確定影響GAD發(fā)病率或擔心嚴重程度的結構或罕見(jiàn)風(fēng)險變異。此外,考慮到誘因-應激模型,沿著(zhù)個(gè)體發(fā)展路徑到功能失調焦慮的環(huán)境因素的影響不可低估。

在這種情況下,由于經(jīng)典分類(lèi)診斷的高表型和(因此可能的)病因異質(zhì)性,互補的橫向和中間維度癥狀測量(如擔憂(yōu)和神經(jīng)質(zhì))的維度評估可能會(huì )提供所需的統計功率來(lái)分解GAD的復雜發(fā)病機制。然而,基因變異對更高層次功能(如神經(jīng)活動(dòng)和最終行為)的影響僅在與神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)跟進(jìn)評估相結合時(shí)才能得到闡明。此外,在系統生物學(xué)意識下,應考慮SNP對基因表達、RNA翻譯和蛋白活性的組織特異性影響。深度測序方法能夠覆蓋整個(gè)基因組,有助于確定影響GAD發(fā)病率或擔憂(yōu)程度的結構或罕見(jiàn)風(fēng)險變異體。此外,在疾病易感模型的光芒下,沿著(zhù)個(gè)體發(fā)展道路上的環(huán)境因素對功能性焦慮的影響不可低估。

在這種情況下,由于迄今為止大多數基因-環(huán)境研究?jì)H依賴(lài)于對易感性因素的研究而沒(méi)有考慮潛在的有益保護/彈性因素,未來(lái)的努力應考慮在GAD風(fēng)險的多維度評估中考慮應對相關(guān)的措施。因此,表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域代表了遺傳結構和外部刺激之間的功能界面,已經(jīng)開(kāi)始改變神經(jīng)系統疾病基因檢測對神經(jīng)精神障礙的理解。由于表觀(guān)遺傳學(xué)方面的不斷努力,神經(jīng)系統疾病基因檢測開(kāi)始看到與治療效果相關(guān)的潛在分子相關(guān)物,這些物質(zhì)與預測治療反應和個(gè)體化患者分層的臨床需求在焦慮癥中具有相關(guān)性。此外,認為“風(fēng)險”變異導致了精神病理的確定威脅的保守觀(guān)點(diǎn)受到質(zhì)疑,因為這些表觀(guān)遺傳學(xué)發(fā)現促進(jìn)了對遺傳“可塑性”因素的理解,這些因素由結構染色質(zhì)變化和DNA修飾介導。這些改變動(dòng)態(tài)地調節對保護和不適應環(huán)境催化劑的易感性(有關(guān)焦慮的遺傳和表觀(guān)遺傳機制的系統綜述,請參見(jiàn)Gottschalk和Domschke)。

廣泛性焦慮癥的基因檢測共識

廣義焦慮癥(GAD)是一種具有中度遺傳風(fēng)險的疾?。ㄟz傳力約為30%)。在焦慮譜系中,它與兒童分離焦慮、社交恐懼癥和驚恐障礙密切相關(guān),而在后期發(fā)育階段,它與其他內向性障礙,尤其是抑郁癥,存在共同的遺傳起源。這種與恐慌障礙和抑郁癥的重疊部分可以部分解釋為對神經(jīng)質(zhì)的遺傳貢獻。對特質(zhì)焦慮嚴重程度或潛在的焦慮障礙因子得分的最有前途的基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)檢測到了THBS2和CAMKMT的令人鼓舞的發(fā)現,在神經(jīng)質(zhì)研究中,多次指向染色體8上一個(gè)倒位多態(tài)性的SNP。此外,在候選基因研究中,部分與成像和生理學(xué)測量相結合,已經(jīng)收集到了有關(guān)血清素和兒茶酚能系統(5-HTT、5-HT1A、MAOA)以及BDNF基因中的GAD易感基因的收斂證據。此外,基因-環(huán)境研究強調了早期發(fā)育創(chuàng )傷和近期應激事件與分子可塑性標記的相互作用及其對GAD、特質(zhì)焦慮和焦慮敏感性(5-HTT、NPSR1、COMT、MAOA、CRHR1、RGS2)的綜合相關(guān)性的重要性。最后,應用于GAD的SSRI和SNRI治療的藥物基因組學(xué)方法指出了血清素能候選基因(5-HTT、5-HT2A)以及COMT和CRHR1基因的潛在預測作用。對GAD疾病過(guò)程發(fā)展和特質(zhì)焦慮療效反應的更廣泛預測性調查可能從表觀(guān)遺傳學(xué)在神經(jīng)精神病學(xué)中的日益重要作用中受益,這定義了基因負荷與個(gè)人歷史之間的強有力的交叉聯(lián)系??傊?,這一研究方向有望有助于識別神經(jīng)生物學(xué)疾病風(fēng)險和治療反應標志物,以指示個(gè)性化預防和治療方法,從而更有效地降低GAD的個(gè)人和社會(huì )經(jīng)濟負擔。

 

 

 

 

(責任編輯:佳學(xué)基因)
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